设备清洗与清洁验证--杨铭鈜.ppt

设备清洗与清洁验证杨铭鈜,纲要,法规要求设备清洗清洁验证清洁验证方案清洁验证报告周期性再验证AMO清洁设备清洗及验证状况改进,法规要求,FDA（cGMP)：21CFR-PARTS210&211211.67设备清洁与维护间隔一定时间应该对设备和用具进行清洗、维护和消毒，防止可能的故障和污染及改变药品安全性、均一性、效价、质量和纯度。,法规要求,EUGMP：336生产设备的设计必须容易进行彻底清洁，必须按照详细的书面操作规程进行清洁并储存在清洁干燥的条件下。337洗涤和清洁设备必须正确选择，保证在使用时不会带来污染。,法规要求,中国GMP：设备清洗的目的：防止污染和混淆污染物和混淆物产品和清洁剂的分解代谢物,设备清洁,定义：从设备表面去除可见及不可见物质的过程。生产设备的表面内表面外表面,设备清洁去除的物质,活性成份活性物质的衍生物辅料清洁剂微生物消毒剂润滑剂环境污染物质设备运行过程中施放出的异物冲洗水中残留的异物,设备清洁类型,手工清洗由操作员用擦洗或高压水管进行的清洗自动清洗由自动化控制进行的清洗半自动清洗结合以上两者清洗的过程,设备清洁步骤,清洁消毒干燥存放,设备清洁程序,清洁工艺参数：清洗时间、温度、压力、清洁剂浓度、冲洗次数等。设备清洁时的拆卸或重新装配程序。清洁方式：CIP、手工、半自动。使用的溶剂或洗涤剂、清洁过程等。干燥温度及时间清洁前及清洁后放置的有效期,设备清洁重要性,降低交叉污染的风险降低产品受污染的报废率降低患者的不良反应降低产品的投诉率降低法规不符合率延长设备的使用寿命,清洁验证定义及目的,定义可证明用于直接与产品接触的设备表面的清洁的程序具有再现性与有效性的书面证据。目的去除产品、清洗剂和微生物的残留防止可能发生的污染和交叉污染,清洁验证基本要求,评估工艺过程确定应去除残留的类型选择适合的清洁剂检查生产设备组成、确定清洁方法、取样方法和取样点检测方法必须适用并经过验证必须建立可接受标准建立书面证据表明设备已被清洁并符合接受标准验证或检查中的不符合必须进行调查并采取适当的措施修改清洁程序SOP,清洁验证检查标准,FDA：检查其科学数据能否证明系统稳定一致地达到预期目的，系统结果稳定地符合预先制定的标准。,清洁验证通则,FDA清洁验证通则制定验证主计划CVMasterPlan建立书面标准操作程序SOP建立书面清洗方法验证草案制定执行验证的负责人、批准验证的负责人、验证可接受标准、再验证时间记录验证结果最终的验证报告,清洁验证参与部门及职责,新产品及技术支持部验证具体实施的协调起草验证草案检查操作人员是否按SOP进行清洁汇总及分析数据，处理偏差调查起草验证报告,清洁验证参与部门及职责,设备拥有及使用部门、生产部建立有效的切合实际的清洁SOP负责SOP的操作及记录取样点的确定清洁验证草案、报告的审核参与偏差调查及变更批准,清洁验证参与部门及职责,质量部QC实验室草案、报告的审核取样及分析检测方法的确定及验证验证部草案、报告的审核偏差调查及变更批准QA草案、报告的批准偏差调查及变更批准,清洁验证先决条件,验证前的先决条件清洁SOP已批准清洁验证草案已批准清洁的设备已经过验证清洁验证的取样及检验方法已经过验证人员已经过培训,清洁验证验证方案,清洁验证草案内容：目的职责清洗设备的描述挑战的产品清洁的SOP取样点的设立取样方法及检验方法可接受标准结论,清洁验证验证方案,清洁剂安全、无危害性、无毒性溶解性好，易被纯水去除低发泡的经济实惠成份明确符合食品标准或相关法规对残留进行验证制定残留可接受标准,清洁验证验证方案,设备产品和程序类似的清洁程序，不需要逐一进行验证，以“最差状况”进行证明。设备的选择：设备分组代表性产品：产品分组与产品接触的设备表面不直接接触、临界部分也要关注,清洁验证验证方案,分组原则设备分组用于生产同一产品的一系列设备。产品分组列举出该设备中所有的产品，基于产品特性、难易清洁程度。专用设备类固醇、激素、抗肿瘤产品，单独清洁。采用同样的清洁方法,清洁验证验证方案,验证产品的选择应验证某一产品组的所有清洁程序。基于相同清洁程序，挑选最难清洁的产品。最难清洁的产品作为代表进行验证。,清洁验证验证方案,如何判断产品组中最难清洁产品？最难清洁值（DTC）剂型产品属性：活性成份、可溶性、水包油、油包水剂型工艺流程：手工清洁、CIP、停留时间、连续生产？设备因素,清洁验证验证方案,验证次数连续3次成功的验证引入新产品、增加新设备、工艺发生变更、批量发生变化等评估后进行再验证清洁验证期间生产的产品，应在验证报告批准后才能放行。,清洁验证验证方案,取样点原则：最难清洁的部位设备内部死角清洁剂不易接触的部位压力、流速迅速变化处管径变化处,清洁验证验证方案,取样点确立依据最难清洗部位关键部位最有代表性部位结构材料不同的部位取样点的方便性设备的尺寸取样点示意图,清洁验证验证方案,清洁验证主要关注的项目：目检化学检验微生物检验放置时间考察HoldingTime使用后到开始清洗的最长放置时间Dirtyholdingtime清洗后到开始使用的最长放置时间Cleaningholdingtime连续生产使用时间考察Campaigning,清洁验证验证方案,取样方法目检擦拭取样棉签取样Rodac板压痕取样取样面积：25CM2适用于光滑的表面最终冲洗水取样表面结构凸凹不平小部件,清洁验证验证方案,样品检测化学检测棉签取样最终冲洗水取样微生物检测棉签取样最终冲洗水取样,清洁验证验证方案,检验方法的验证化学检验：确认分析方法特定的物质可以检出方法的灵敏度（HPLC、GC）方法的精密度、线性LODLOQ回收率重现性检测限,清洁验证验证方案,检验方法的验证微生物棉签、Rodac板压痕取样，回收率较低（15-20%）冲洗水取样：按纯水检验方法验证,清洁验证验证方案,可接受标准建立检测限度的途径产品规格系列产品中的最差产品评估产品风险（溶解度、活性、毒性、检出的难易等）不同剂量的安全因素,清洁验证验证方案,目检不得有可见残留物直观、定性、简单的评估设备表面干燥,清洁验证验证方案,化学检出限度残留物浓度限度冲洗水TOC（=10ppm)活性原料残留量L1=人体最大可允许的残留量NOEL（Noobservableeffectlevel)L2=最大可允许进入后续产品中的残留物总量=L1xLDR(BS产品组中批量/HDD最大日服用剂量）L3=棉签样中允许最大残留量=L2x(SS取样面积/SES最长设备链表面积)xSR取样效率L1*(LDR)*SS*SR总公式为：-=ug/棉签SES可接受标准：100ug/棉签,清洁验证验证方案,微生物限度表面清洁设备的微生物限度标准应基于生产环境、微生物在产品中繁殖的潜在性和对产品的危害程度而定。通常等同于或高于所生产的产品的微生物限度标准固体制剂：100CFU/25cm2非固体制剂：10CFU/25cm2控制菌不得检出内毒素（注射剂）：0.25EU/ml冲洗水100CFU/ml可参考纯水10CFU/100ml可参考WFI限度,清洁验证验证方案,清洁验证报告相关清洗记录、分析检测记录书面化应有验证结果和结论偏差调查、变更控制,清洁验证验证周期,首次验证评估后再验证CIP：5年手工清洁：3年发生变更后再验证增加新产品清洗流程及参数变化增加新设备可接受标准变化,清洁验证AMO清洁验证状况,CIP：接入管路及转送管路手工清洁程序：Bulk制备罐化学取样冲洗水TOC、电导率检测棉签样TOC、电导率检测（Spec.:TOC500ppb,电导率2.1us/cm）日常抽检进行清洗效果确认,灌装机传送管路,取样点位置示意图Fillingmachineandproducttransferpipe1.Takeaswabsamplebyswaballoutersurfaceoffillingnozzles2.Takearinsefromthetotaloutletoffillingmachine,灌装机传送管路,取样点位置示意图Productinletpipe1.Takearinsesamplefromtheoutletofproductinletpipe,中控溶液制备罐,取样点位置示意图,总有机碳分析仪TotalOrg