贝伐珠单抗在结直肠癌肝转移的合理应用.ppt

贝伐珠单抗在结直肠癌肝转移转化治疗中的合理应用,唐欲博2015-8-18,转移性结直肠癌确诊时，大多数不可切除,50-60%的结直肠癌患者会发生转移，20-34%的结直肠癌患者伴有同时性肝脏转移，其中80%-90%的患者为不可切除的肝转移1-5,1.NCCNClinicalPracticeGuidelinesinOncology,ColonCancer.V1.2012.2.E.VanCutsem,etal.EJC.2006;3.Alberts,etal.JCO2005;4.Muratore,etal.AnnSurgOncol.2007;5.KemenyN.Oncology2006,2011年NCCN结直肠癌临床实践指南,肝转移灶切除是CLM患者获得治愈的唯一机会,肝转移灶切除能显著提高CLM患者的总生存率未经手术治疗的CLM患者的5年生存率仅0-5%1,1.E.VanCutsem,etal.EJC.2006;2.Nordlinger,etal.EJC.2007;3.Nordlinger,etal.AnnOncol2009;4.Pawlik,etal.AnnSurg2005,转化治疗使可接受根治性手术的mCRC患者增加一倍,85%的患者不可切除,仅15%的患者可以切除,手术切除,转化治疗,转化治疗使接受手术切除的mCRC患者增加一倍,E.VanCutsem,etal.EJC.2006;Nordlinger,etal.EJC.2007,10-30%转化为可切,CLM,提高CLM患者手术切除率、延长生存期和改善预后,转化治疗应首先考虑疗效转化治疗应具备整体治疗的理念转化治疗应考虑对手术安全性的影响,CLM灶切除率与接受转化治疗的有效率高度相关,FolprechtGetal.AnnOncol(2005),肿瘤转移灶的切除率与接受治疗后的有效率呈正相关。有效率越高，获得手术切除率也越高，患者获得治愈的可能性也越高。,切除率,肿瘤微环境中的血管生成是肿瘤生长转移中最基本的因素,微环境（血管生成）对肿瘤生长、转移起到十分重要的作用,贝伐珠单抗（Bev）首个抗血管生成药物,重组、人源化单克隆抗VEGF抗体,Bev作用于微环境,抗增殖药物仅作用于肿瘤细胞，部分细胞可产生耐药,肿瘤血管异常，血浆渗漏组织压，药物递送,残存的肿瘤细胞继续得到血供，恢复生长,肿瘤血管的退化切断肿瘤细胞营养供给,安维汀,存活血管的正常化血浆渗漏组织间压药物递送,抑制新生和再生血管的生长持续抑制残存和新生肿瘤细胞,化疗联合安维汀112肿瘤治疗的新理念,Anti-angiogenesis联合抗细胞增殖的策略（简称A+策略）,Bev联合化疗较单纯化疗提高CLM转化治疗的有效率,Hurwitz,etal.NEJM2004;Hurwitz,etal.Oncologist.2009Masi,etal.LancetOncol2010；Gruenberger,etal.JCO2008,Wong,etal.AnnOncol.2011；Doi,etal.JpnJClinOncol2010；Bruera,etal.BMCCancer2010,Folprecht,etal.LancetOncol2010,Garufi,etal.BJC.2010,0%,20%,40%,60%,80%,100%,78%,60%,77%,82%,BOXERXELOX+Bevn=45,GONOFOLFOXIRIn=122,GONO+,FOLFOXIRI+Bevn=34,+#包括其他肝外转移患者；仅肝转移患者；*ITT人群；:KRAS野生型人群；AVF2107研究为非选择性人群的一线治疗研究,45%,60%,43%,34%,40983FOLFOXn=184,GONOFOLFIRIn=122,单纯化疗,化疗+贝伐珠单抗,80%,GONO+,*FOLFOXIRI+Bevn=57,AVF2107*IFL+Bevn=402,AVF2107IFL+Bevn=129,GONOFOLFOXIRI+Bevn=30,AVF2107研究,GONO研究,BOXER研究,Bev联合化疗提高CLM的R0切除率,*Bruera研究共纳入50例非选择性转移性结直肠癌患者，R0数据为所有非选择性患者数据术前最后应用的化疗方案中，70%为含奥沙利铂方案，7%为含伊立替康方案，4%为同时含奥沙利铂和伊立替康方案，12%为单用5FU/LV,Masi,etal.LancetOncol2010；Gruenberger,etal.JCO2008Wong,etal.AnnOncol.2011；Doi,etal.JpnJClinOncol2010；Bruera,etal.BMCCancer2010,转化治疗的R0切除率,关注术前化疗后病理反应率的背景,在消化道肿瘤中，食管癌和直肠癌的术前治疗与病人预后的关系已有明确的研究结果术前化疗后的病理反应率能够较为准确的反映肿瘤对化疗的反应术前化疗后的病理反应率与病人的DFS和OS可能呈正相关关于CLM术前化疗对预后的影响，目前正在引起广泛的关注,病理缓解率CPR与预后相关,AdamJCO2008;26(10):1635,完全病理缓解病人的生存,Adam的结论（引用研究原文）,CPRwasobservedin4%ofpatientswithCLMtreatedwithpreoperativechemotherapy.However,CPRmayoccurinalmostone-thirdofobjectiverespondersageor=60yearswithmetastases42天),基线ECOGPS(0,1)分层,TML研究显示：Bev联合与标准一线化疗方案交叉的二线化疗方案显著延长OS,a主要分析方法；b根据一线化疗(以奥沙利铂为基础，以伊立替康为基础)，一线PFS(9个月,9个月)，自末次贝伐珠单抗给药时间(42天,42天),基线ECOGPS(0,1)分层,中位随访:化疗,9.6个月(范围045.5);贝伐珠单抗+化疗,11.1个月(范围0.344.0),转化治疗应首先考虑疗效转化治疗应具备整体治疗的理念转化治疗应考虑对手术安全性的影响,化疗与肝脏损伤,Kneuertzetal.AnnSurgOncol.2011,化疗时间超过3个月，会导致,肝窦扩张,脂肪变性,化疗相关性脂肪性肝炎(CASH),Bev独特优势：减少化疗诱导的mCRC患者肝窦损伤,Zorzi,etal.ASCOGI2009,贝伐珠单抗不影响肝脏再生，保护患者使之不受化疗诱导的肝脏毒性作用,100806040200,肝窦损伤发生率(%),18个周期,9个周期,18个周期,9个周期,FOLFOX,FOLFOX+贝伐珠单抗,p=0.002,4/78(5%),4/24(17%),36/79(46%),22/38(58%),p=0.001,伤口愈合延迟和出血发生率,1.Okines,etal.BJC2009;2.Gruenberger,etal.JCO20083.Wong,etal.AnnOncol2011;4.Kesmodel,etal.JCO2008,正确选择患者，规避不良事件发生,正确选择合适的患者，对于具有下列情况的患者，不宜应用贝伐珠单抗：完全性肠梗阻原发灶巨大溃疡(4cm)药物无法控制的严重高血压活动性消化道出血具有先天性出血素质或获得性凝血病,合理应用贝伐珠单抗，减少不良事件发生,临床应用时要注意贝伐珠单抗转化治疗时围手术期的停药，可有效避免或减少手术相关特殊并发症如出血、血栓、伤口愈合障碍并发症等的发生手术前停药不少于42天；手术后不少于28天且需待伤口完全恢复良好的监测和管理，规避不良事件发生如果出现腹痛，立即鉴别诊断，如诊断为胃肠道穿孔，立即停用贝伐珠单抗出现便血，应及时治疗；如达需输血程度者，应立即停用贝伐珠单抗监测血压，血压超过150/100mmHg，进行降压治疗，治疗1个月无法控制者，停用贝伐珠单抗,与术前Bev联合FOLFOX方案治疗18个周期组相比，疗程9个周期组的ORR并未显著提高（p=0.74），而肝窦损伤（p=0.017）和肝功能不全（p=0.035）发生率明显增加。NCCN指南建议，新辅助治疗以23个月为宜，且治疗过程中密切监测，一旦评估转化为可切除，应及早手术。,小结,靶向药物的安全性，尤其是对手术相关并发症的影响同样是转化治疗药物选择的重要考虑因素。贝伐珠单抗与奥沙利铂联合应用可以显著降低肝窦扩张发生率，具有独特的优势。临床研究与临床实践表明，只要选择适宜的患者，应用中严密观察，贝伐珠单抗术前转化治疗的相关不良事件发生率较低。,总结,转化治疗可以使一部分初始不可切除的转移性结直肠癌患者转化为可以接受根治性手术从而获得长