肿瘤诊疗2012-赵凌云---复件

赵凌云Mar30，2012,临床肿瘤学概论-生物材料在肿瘤诊疗研究中应用,赵凌云,教育背景：1999.092004.08博士生物医学工程新加坡国立大学1995.091997.07工学硕士生物化工天津大学1991.091995.07工学学士有机化工天津大学工作经历：2010.12副研究员清华大学工程物理系2010.032010.11助理研究员清华大学工程物理系2008.012010.03博士后清华大学工程物理系2004.112006.12ResearchFellow新加坡国立大学化疗工程实验室,生物材料Biomaterials,肿瘤诊疗CancerTheranostic,课程概述,生物材料概述,生物材料：古老？崭新？,3500年前：古埃及人就开始利用棉纤维、马鬃作缝合线缝合伤口；印第安人则使用木片修补受伤的颅骨。2500年前：中国和埃及的墓葬中就发现有假牙、假鼻和假耳。1588年人们用黄金板修复颚骨。1775年就有用金属固定体内骨折的记载。1851年发明了天然橡胶的硫化方法后，有人采用硬胶木制作了人工牙托的颚骨。19601970：Biomaterials名词出现；新学科产生,一些生物材料举例,人工髋关节,一些生物材料举例,人造血管,一些生物材料举例,人工心脏瓣膜,一些生物材料举例,心脏支架：经皮冠状动脉腔内成形辅以支架术(PTCA-Stent),什么是生物材料？,BiomaterialsorBiologicalMaterials?生物材料还是生物材料？BiologicalMaterials:天然生物材料，在生命过程中形成的材料Biomaterials(orBiomedicalMaterials):生物医用材料,BiologicalMaterials,Biomaterials,来源,用途,什么是生物材料？,WilliamD.F.;1987Abiomaterialisanonviablematerialusedinamedicaldevice,intendedtointeractwithbiologicalsystems.生物材料为用于医疗器械中的非活性物质，旨在和生物系统产生相互作用。WilliamD.F.;1999Amaterialintendedtointerfacewithbiologicalsystemstoevaluate,treat,augment,orreplaceanytissue,organorfunctionofthebody.生物材料是一种与生物系统相互接触后可以对生物体的组织、器官或功能进行诊断、治疗、可增强或可替代的材料。,什么是生物材料？,Dee,KayC;2002Abiomaterialisanysubstance(otherthandrugs)orcombinationofsubstancessyntheticornaturalinorigin,whichcanbeusedforanyperiodoftime,asawholeorasapartofasystemwhichtreats,augments,orreplacesanytissue,organ,orfunctionofthebody.SujataV.Bhat;2002Abiomaterialisdefinedasanysystematicallypharmacologicallyinertsubstanceorcombinationofsubstancesutilizedforimplantationwithinorincorporationwithalivingsystemtosupplementorreplacefunctionsoflivingtissuesororgans.Inordertoachievethatpurpose,abiomaterialmustbeincontactwithlivingtissueorbodyfluidsresultinginaninterfacebetweenlivingandnonlivingsubstance.,什么是生物材料？,Biomaterialsaredefinedasallthosematerialsusedinmedicaldevicesinwhichcontactwiththetissuesofthepatientisanimportantandguidingfeatureoftheiruseandperformance.Theyincludearangeofmetalsandalloys,glassesandceramics,naturalsynthetics,polymers,biomimetics,compositesandnaturalortissue-derivedmaterials,includingcombinationsofsyntheticmaterialsandlivingtissuecomponents.,Bio:指用途而非来源；必须和生物体产生相互作用,生物材料的特性,生物功能性生物相容性,有用能用,生物材料特性,生物功能性：指生物材料具备或完成某种生物功能时应该具有的一系列性能。根据用途主要分为:承受或传递负载功能：如人造骨骼、关节和牙等，占主导地位；控制血液或体液流动功能：如人工瓣膜、血管等；电、光、声传导功能：如心脏起博器、人工晶状体、耳蜗等；填充功能：如整容手术用填充体等。,生物材料特性,生物相容性(Biocompatability)材料在具体应用中表现出的适当的宿主反应的能力。(Theabilityofamaterialtoperformwithanappropriatehostresponseinaspecificapplication.）指生物材料有效和长期在生物体内或体表行使其功能的能力。用于表征生物材料在生物体内与有机体相互作用的生物学行为。根据材料与生物体接触部位分为：血液相容性：材料用于心血管系统与血液接触，主要考察与血液的相互作用；与心血管外的组织和器官接触：主要考察与组织的相互作用，也称一般生物相容性；力学相容性：考察力学性能与生物体的一致性,生物相容性,生物体对生物材料的响应宿主反应生物学反应；生物体对生物反应的变化材料在生物体内的响应材料反应金属腐蚀；聚合物降解；磨损,生物相容性,生物体对生物材料的响应宿主反应,（1）生物学反应,C:组织反应1、炎症反应；2、细胞粘附3、细胞增殖（异常分化）4、形成囊膜5、细胞质的转变,A:血液反应1、血小板血栓；2、凝血系统激活；3、纤溶系统激活；4、溶血反应；5、白细胞反应；6、细胞因子反应；7、蛋白粘附；,B:免疫反应1、补体激活；2、体液免疫反应（抗原抗体反应）；3、细胞免疫反应。,生物相容性,（2）生物体对生物反应的变化,1.急性全身反应过敏、毒性、溶血、发热、神经麻痹等2.慢性全身反应毒性、致畸、免疫、功能障碍等3.急性局部反应炎症、血栓、坏死、排异等4.慢性局部反应致癌、钙化、炎症、溃疡等,生物相容性,材料在生物体内的响应材料反应,金属腐蚀聚合物降解磨损,生物机体作用于生物材料材料反应，其结果可导致材料结构破坏和性质改变而丧失其功能。可分为如下三个方面：,生物相容性,（1）金属腐蚀,生物体内的腐蚀性环境：（1）含盐的溶液是极好的电解质，促进了电化学腐蚀和水解；（2）组织中存在具有催化或迅速破坏外来成分能力的多种分子和细胞。将对生物金属材料产生腐蚀。,生物相容性,对于生物材料而言多为局部腐蚀，具体包括应力腐蚀开裂、点腐蚀、晶间腐蚀、腐蚀疲劳以及缝隙腐蚀等，导致生物材料整体破坏。虽然金属材料在生物体内保持惰性状态，但仍然可能会有物质溶入生物组织中，并对生物体组织产生毒性反应，造成组织的损害。如不锈钢中溶出的Cr6生物组织的毒性。,生物相容性,（2）聚合物降解,聚合物在长期使用过程中，由于受到氧、热、紫外线、机械、水蒸气、酸碱及微生物等因素作用，逐渐失去弹性，出现裂纹，变硬、变脆或变软、发粘、变色等，从而使它的物理机械性能越来越差的现象。,生物相容性,聚合物老化易形成的碎片、颗粒、小分子量单体物质，因此使用它时必须谨慎，对耐久性器件，必须保持一定强度和其它机械性能，老化产物不能对周围组织有毒害作用。例如，医用缝合线降解时会产生酸性物质，如果量少，很容易被人体中的化学物质中和，如果老化产物较大，则会对周围组织产生损害。,生物相容性,（3）磨损,人工关节常用材料为Ti-6Al-4V，由于表面易氧化生成TiO2，其耐磨性差，植入人体后，磨损造成在关节周围组织形成黑褐色稠物，从而引起疼痛。钛合金人工全髋关节平均寿命一般都低于10年。目前，大量的人工髋关节是由坚硬的金属或陶瓷的股骨头与超高分子聚乙烯的髋臼杯组合成，然而它的寿命也不超过25年。长期随访资料显示，假体失败的主要原因是超高分子聚乙烯磨损颗粒所造成的界面骨溶解，从而导致假体松动。这种磨损颗粒所导致的异物巨细胞反应，又称颗粒病，是晚期失败的最主要原因。,生物材料的一般性能要求,生物相容性；力学性能；耐生物老化性能；成形加工性能。,生物材料的一般性能要求,（1）生物相容性生物相容性主要包括血液相容性、组织相容性。材料在人体内要求无不良反应，不引起凝血、溶血现象，活体组织不发生炎症、排拒、致癌等。,生物材料的一般性能要求,（2）力学性能材料要有合适的强度、硬度、韧性、塑性等力学性能以满足耐磨、耐压、抗冲击、抗疲劳、弯曲等医用要求。,生物材料的一般性能要求,（3）耐生物老化性能材料在活体内要有较好的化学稳定性，能够长期使用，即在发挥其医疗功能的同时要耐生物腐蚀、耐生物老化。（4）成形加工性能容易成形和加工，价格适中。,生物材料分类,按材料功能划分；按材料来源划分；根据组成和性质划分,生物材料分类,按材料功能划分：1、血液相容性材料：如人工瓣膜、人工气管、人工心脏、血浆分离膜、血液灌流用吸附剂、细胞培养基材等；2、软组织相容性材料：如隐形眼睛片的高分子材料，人工晶状体、聚硅氧烷、聚氨基酸等，用于人工皮肤、人工气管、人工食道、人工输尿管、软组织修补等领域；3、硬组织相容性材料：如医用金属、聚乙烯、生物陶瓷等，关节、牙齿、其它骨骼等；4、生物降解材料：如甲壳素、聚乳酸等，用于缝合线、药物载体、粘合剂等；5、高分子药物：多肽、胰岛素、人工合成疫苗等，用于糖尿病、心血管、癌症以及炎症等。,生物材料分类,按材料来源分类：1、自体材料2、同种异体器官及组织；3、异体器官及组织；4、人工合成材料；5、天然材料,生物材料分类,根据组成和性质分为：1、生物医用金属材料2、医用高分子材料3、医用无机非金属材料,医用金属材料,在生物医学材料中，金属材料应用最早，已有数百年的历史。唐代就用银汞合金（主要成份：汞、银、铜、锡、锌）来补牙。医用金属材料是指一类用作生物材料的金属或合金，为一类生物惰性材料，除具有较高的机械强度和抗疲劳性能，具有良好的生物力学性能及相关的物理性质外，还必须具有优良的抗生理腐蚀性、生物相容性、无毒性和简易可行及确切的手术操作技术。,医用金属材料,临床应用最广泛的承力植入材料，由于有较高的强度和韧性，已成为骨和牙齿等硬组织修复和替换、心血管和软组织修复以及人工器官制造的主要材料。化学周期表中的大部分金属不符合生物材料的要求，仅有小部分或经处理过的可用于临床。目前在临床使用的医用金属材料主要有不锈钢、钴基合金和钛基合金三大类，另外还有记忆合金、贵金属以及纯金属钽、铌和锆等。,医用金属材料,铁基耐蚀合金（一般由铁、铬、镍、钼、锰、硅组成），易加工、价格低廉。不锈钢的耐蚀性和屈服强度可以通过冷加工而提高，避免疲劳断裂。一般不锈钢制成多种形体，如针、钉、髓内针、齿冠、三棱钉等器件和人工假体而用于临床。,不锈钢,医用金属材料,含有较高的铬和钼，又称钴铬钼合金，具有极为优异的耐腐蚀性（比不锈钢高40倍）和耐磨性，综合力学性能和生物相容性良好，可通过精密铸造成形状复杂的精密修复体，有硬、中、软三种类型。临床上主要用于人工关节（特别是人体中受载荷最大的髋关节）人工骨及骨科内处固定器件的制造齿科修复中的义齿，各种铸造冠、嵌体及固定桥的制造心血管外科及整形科等由于其价格较高，加工困难，应用尚不普及。,钴基材料,医用金属材料,临床应用广泛，其质轻、比强度高、力学性质接近人骨、强度远低于纯钛，耐疲劳、耐蚀性均优于不锈钢和钴基合金，且生物相容性和表面活性好，是较为理想的一种植入材料。抗断裂强度较低，耐磨性能不尽人意，加工困难。冶炼及成型工艺复杂，要求条件较高。主要用于：修补颅骨，制成钛网或钛箔用于修复脑膜和腹膜、人工骨、关节、牙和矫形物、人工心脏瓣膜支架、人工心脏部件和脑止血夹、口腔颌面矫形颌修补、手术器械、医疗仪器颌人工假肢等。,钛基材料,医用金属材料,自1951年美国首次报道Au-Cd（金-镉）合金具有形状记忆效应以来，目前已发现有20多种记忆合金，其中以镍钛合金在临床上应用最大。它在不同的温度下表现为不同的金属结构相。如低温时为单斜结构相，高温时为立方体结构相，前者柔软可随意变形，如拉直式屈曲，而后者刚硬，可恢复原来的形状，并在形状恢复过程中产生较大的恢复力。,形状记忆合金(ShapeMemoryAlloysSMA),医用金属材料,贵金属：贵金属具有独特稳定的物理和化学性能、优异的加工特性、对人体组织无毒副作用、刺激小等优良的生物学性能。主要用于口腔科的齿科修复，也可用于小型植入式电子医疗器械。纯金属：钽，铌，铬等,医用高分子材料,高分子材料是通过有方向的共价键结合而成的具有长链结构的有机材料。举例:聚乳酸,医用高分子材料：在医学上应用的、尤其能在机体内使用的高分子材料。,医用高分子材料,生物医学高分子材料（BiomedicalPolymer）生物医学高分子材料有天然的和合成的两种，发展最快的是合成高分子医用材料。通过分子设计，可以获得很多具有良好物理机械性和生物相容性的生物材料。其中软性材料常用作为人体软组织如血管、食道和指关节等的代用品；合成的硬材料可以用作人工硬脑膜、笼架球形的人工心脏瓣膜的球形阀等；液态的合成材料如室温硫化硅橡胶可以用作注入式组织修补材料。,医用高分子材料,人类机体的皮肤、肌肉、组织和器官都是由高分子化合物组成的，天然高分子生物材料是人类最早使用的医用材料之一。天然材料具有不可替代的优点：功能多样性、与机体的相容性、生物可降解性以及对其进行改性与复合和杂化等研究。,医用高分子材料,目前天然高分子生物材料主要有：天然蛋白质材料：胶原蛋白和纤维蛋白两种天然多糖类材料：纤维素、甲壳素和壳聚糖等,甲壳素缝线的电镜照片,医用高分子材料,甲壳素人工皮的电镜照片,医用高分子材料,合成高分子生物材料,合成高分子生物材料是指利用聚合方法制备的一类生物材料。由于合成高分子可以通过组成和结构控制而具有多种多样的物理和化学性质。医用高分子材料科学是一门新兴的边缘学科，是生物医学工程的一个主要分支，合成高分子材料已成为制造各种人工器官、软硬组织修复体、医用粘结剂、缝合线、人造血液等的最主要的也是用量最大的生物材料。,医用高分子材料,医用高分子材料,医用高分子材料,无机生物医学材料,18世纪初开始应用。无毒、与生物体组织有良好的生物相容性、耐腐蚀。包括生物陶瓷、生物玻璃和碳素材料三大类，主要用于齿科、骨科修复和植入材料。基本都是脆性材料，容易破裂，发展方向应向开发复合（多相）生物材料以及在金属基体上加涂无机生物陶瓷涂层（薄膜）材料的方面引导。,医用高分子材料,杂化生物材料（HybridBiomaterials),是由活体材料和非活体材料组成的复合体。它主要包括合成材料与生物体高分子材料或与细胞的杂化。从广义上讲，它包括所有的人工材料与生物体高分子和生理活性物质的杂化。例如：胶原/聚乙烯醇杂化材料，可增进组织细胞的增殖胶原/葡萄糖膜上被覆一层硅橡胶可作为人工皮使用杂化生物材料主要包括三类：用于组织结构材料的多糖类等生理活性物质杂化材料以固定酶为代表的功能性杂化材料杂化细胞,医用高分子材料,生物材料的范围,高度交叉：是生物、医学、化学和材料科学交叉形成的边缘学科。具体涉及到化学、物理学、高分子化学、高分子物理学、生物物理学、生物化学、生理学、药物学、基础与临床医学、工程学等很多学科。,生物材料的开发和研究已逐步转向复合型杂化型功能型：指在生理环境下表现为特殊功能的材料，形状记忆材料，组织引导再生（GuidedTissueRegeneration，GTR）材料。智能型：指能模仿生命系统，同时具有感知和驱动双重功能的材料。感知、反馈和响应是该材料的三大要素。将高新技术、传感器和执行元件与传统材料结合在一起，赋予材料新的性能，使无生命的材料具有越来越多的生物特性。当前国内外生物材料开发研究的主要趋势，是致力于提高材料的生物相容性，致力于开发生物相容性好、更能适应人体生理需要的新材料。,生物材料的发展趋势,在杂化生物材料的基础上发展的。组织工程是近年来一门新兴的多学科交叉生命科学，目的是修复和再生受损组织或器官，帮助病人恢复受损组织的功能，提高生活质量，解决器官短缺和免疫抑制等问题。组织工程的定义：它利用工程学和生命科学的基本原理，开发能恢复、维持或改善受损组织或器官功能的生物替代物。它综合了细胞生物学、工程学、材料学和临床医学领域，用活细胞和细胞外基质或骨架构造一个新的功能化组织或器官。组织工程领域的研究包括新型聚合物的合成、信号传导、培养细胞的基因调节和移植有关的免疫问题等。,组织工程,组织工程研究的三个方面是：（1）替换被分离除去的细胞或功能发挥所需要的细胞替代物；（2）产生或传递组织诱导物质，如生长因子、信号分子等；（3）结合细胞与生物材料，具体是在基质表面或内部接种细胞。组织工程产品：皮肤组织、软骨组织、腱组织、骨组织、心脏瓣膜、肝组织等。,组织工程,再生医学RegenerativeMedicine,是通过替代、再生人类细胞、组织或器官来修复和重建其正常功能的学科。广义上RM是研究机体的正常组织特征与功能、创伤修复与再生的机制及干细胞分化的机制,寻找有效的生物治疗方法,促进机体自我修复与再生,或构建新的组织与器官以维持、修复、再生或改善损伤组织和器官功能。狭义上是指利用生命科学、材料科学、计算机科学和工程学等学科的原理与方法,研究和开发用于替代、修复、改善或再生人体各种组织器官的信息技术,其技术和产品可用于因疾病、创伤、衰老或遗传因素所造成的组织器官缺损或功能障碍的再生治疗。是一门新兴的边缘学科,它是众多先进学科结合的产物,细胞学、分子生物学、材料学、免疫学、TE学、基因工程学、临床医学、康复医学等学科的发展将推动RM的发展,其研究范围也将不断扩大,随着RM与其他学科在交融贯通中不断发展,必将成为医学领域至关重要的组成部分,纳米医学简介,人类进入纳米材料年代,何为纳米？,纳米，台湾称为奈米，符号为nm，英文为nanometer,原称毫微米，就是10-9米（10亿分之一米）。如同厘米、分米和米一样，是长度的度量单位。,纳米技术的起源,RichardPFeynman现代最伟大的理论物理学家之一1956年诺贝尔物理学奖,1918-1988,Abiologicalsystemcanbeexceedinglysmall.Manyofthecellsareverytiny,buttheyareveryactive;theymanufacturevarioussubstances;theywalkaround;theywiggle;andtheydoallkindsofmarvelousthings-allonaverysmallscale.Also,theystoreinformation.Considerthepossibilitythatwetoocanmakeathingverysmallwhichdoeswhatwewant-thatwecanmanufactureanobjectthatmaneuversatthatlevel!,TheresPlentyofRoomattheBottomByRichardFeynman,AmericanPhysicalSocietymeetingatCaltechonDecember29,1959.,纳米技术的起源,1959:如果对物体微小规模上的排列加以某种控制的话，物体就能得到大量的异乎寻常的特性（费曼）1974：东京科学大学教授谷口纪男(TaniguchiNorio)率先提出Nanotechnology这一术语，预测2000年加工精度可达到1nm1982：扫描隧道显微镜被成功发明1984:德国学者格莱特(Gleiter)把粒径6nm的金属粉末压成纳米块，并详细研究其内部结构，指出其界面奇异结构和特异功能。1990：第一届国际纳米科学技术会议在美国巴尔的摩与第五届国家扫描隧道显微镜学术会议同时举行，正式把纳米材料科学作为材料科学的一个新的分支公布于世，标志着纳米科学技术的正式诞生。1991：碳纳米管被发现和研制，其质量为同体积钢的1/6，强度为其10倍1999：纳米技术产业逐步走向全面产业化，2000年纳米产品的营业额为500亿美元。,纳米技术的起源与发展,2015年：纳米技术的市场潜力为1万亿欧元,全球的关注和投入,日本：2001年召开的“推进重点领域战略国家调查会”上，进一步确定了未来纳米技术发展的重要方向。德国：从事纳米技术研究与开发的欧洲公司，有近一半落户于德国，德国政府为该领域每年提供大约3亿欧元的支持美国：2000年克林顿发表演指出广泛开展纳米尺度下科学和技术研究的重要性，国家纳米技术计划(NNI)的投资：1.16亿美元（1997）4.97亿美元（2001）中国：国家中长期科学和技术发展规划纲要2006-2020年中将“纳米材料和纳米技术在医药领域的应用”列入重大科学研究计划韩国、俄罗斯、新加坡,纳米技术给人类和社会带来的影响将远远超过计算机革命,纳米医学,纳米医学：纳米技术在医学领域的应用，即用工程化的纳米器件或纳米结构从分子水平来监控、修复、构建或控制人体生物系统。特点：突出强调了从分子水平对人体生物系统进行干预研究方向：RobertAF将纳米医学的研究方向归纳为96个亚类，每个亚类又可分为几十种研究方向。,微机电系统：Micro-Electro-Mechanicalsystems（MEMS）纳米载药系统：DrugDeliverySystem,微机电系统,MEMS：随着半导体集成电路微细加工技术和超精密机械加工技术的发展而发展起来的，具有体积小、精度高、性能稳定、多功能和智能化等特点。MEMS涉及精密机械、微电子、材料学、微纳加工、系统与控制等技术学科和物理、化学、力学、生物学等基础学科，是一门多学科交叉的边缘学科。,MEMS及其相关技术和产品已覆盖从检测、诊断到治疗等生物医学领域，在细胞操作、介入治疗、生物芯片、基因分析和遗传诊断等各领域的应用较为广泛。无创或微创治疗技术是现代医疗领域的一个重要发展方向，因其具有微创和无创性，更兼具高精确性、可靠性和安全性、智能型等优势，MEMS的研究成果及其应用将对现代医学工程的发展，对人类生活质量的提高和社会福利的改善产生积极影响。,MEMS在疾病诊疗中的应用,在糖尿病诊疗中的应用,用于药物输送或检测的微加工针,心血管疾病,Restenosis:PTCA术后冠脉血管再狭窄,MEMS在疾病诊疗中的应用,MEMS在疾病诊疗中的应用,在心血管疾病中的应用,Dr.JulioPalamz血管支架发明人,认为支架材料和表面性能对血管再狭窄至关重要,裸支架（I代）；药物涂层支架（II代）；表面微处理支架（III代？）,MEMS在疾病诊疗中的应用,消化道疾病,胶囊结肠镜(GivensTM),胶囊在通过消化道的7h内传递5万张图片，经无线电频率发报器传递给外部接收带。,MEMS在疾病诊疗中的应用,癫痫症、脑积水及神经创伤中的应用,神经电极,脊髓再生的神经假体,纳米载药系统,给药方式对血药浓度的影响,纳米载药系统,纳米药物控释系统：将药物制备成纳米级的胶体载体系统，控制药物在特定的部位以特定的速率释放。,纳米载药系统,可缓释药物，从而延长药物的作用时间；可达到靶向输送的目的；可在保证药物作用的前提下，减少给药剂量，从而减轻或避免毒副作用；可提高药物的稳定性，有利于储存；可以提高药物的生物利用度；可协助药物跨过生物屏障；可用以建立一些新的给药途径。,纳米药物控释系统的优势和特点,纳米载药系统,Caelyx楷莱,Doxil,纳米载药系统,单个的乳酸分子中有一个羟基和一个羧基,多个乳酸分子在一起形成聚合物,叫做聚乳酸。聚乳酸也称为聚丙交酯，属于聚酯家族。聚乳酸的生产过程无污染，而且产品可以生物降解，实现在自然界中的循环，因此是理想的绿色高分子材料。,常用医用生物降解聚合物聚乳酸（PLA）聚乳酸/乙醇酸共聚物（PLGA）温敏聚乳酸水凝胶（MPEG-PLA、MPEG-PLGA）聚乙二醇/聚乳酸共聚物(PLA-PEG-PLA、PLGA-PEG-PLGA)聚己内酯及共聚物（PCL，P(LA-CL)聚三亚甲基碳酸酯及其共聚物（TMC、P(LA-TMC)）聚对二氧环已酮及其共聚物（PPDO、P(LA-PDO)）,纳米载药系统,高分子纳米载药微球的制备、表征及应用：以紫杉醇作为模型药物,以1.6亿美元的销售量位列美国2000年最获商业化成功的抗癌制剂之一2002年2亿美元2006年3.6亿美元(紫杉醇+多烯紫杉醇),纳米载药系统,乳化法（单乳化/复乳化）单体聚合法,喷雾干燥超临界流体技术,等,理化性质表面形貌学(扫描电镜、透射电镜、原子力显微镜）粒径分布(激光散射）表面电荷分析(电势）表面元素分析（XPS)药物包封率(高效液相色谱）细胞实验细胞摄取细胞存活率(MTT法）体内实验药物动力学荷瘤动物,纳米载药系统,纳米载药系统,聚乙烯醇PVA乳化,TPGS乳化,乳腺癌细胞对纳米紫杉醇的摄取,纳米载药系统,不同剂型的药物对细胞存活率的影响,纳米载药系统,体内药物动力学,纳米载药系统,体内抗肿瘤能力,纳米载药系统,肿瘤纳米技术,对恶性肿瘤的预测(WHO),世界癌症死亡率到2020年将增加50%达到1千5百万例亚洲癌症死亡率到2020年将增加60%达到7百1十万例中国也将有550万新发癌症病例，其中死亡人数将达400万。,心血管疾病死亡率的启示,58.1%,心脏病,癌症,美国近50年心脏病和癌症死亡率的变化：1950vs2001,肿瘤纳米技术,美国卫生及人类服务部(HHS)国立卫生研究院(NIH)国家癌症中心(NCI),肿瘤纳米技术,“Cancernanotechnologywillradicallychangethewaywediagnose,treatandpreventcancer”“肿瘤纳米技术将从根本上改变人类诊断、治疗和预防癌症的策略”,人类基因组计划,人类基因组计划(humangenomeproject,HGP)是由美国科学家于1985年率先提出，于1990年正式启动的。美国、英国、法兰西共和国、德意志联邦共和国、日本和我国科学家共同参与了这一预算达30亿美元的人类基因组计划。按照这个计划的设想，在2005年，要把人体内约10万个基因的密码全部解开，同时绘制出人类基因的谱图。换句话说，就是要揭开组成人体4万个基因的30亿个碱基对的秘密。人类基因组计划与曼哈顿原子弹计划和阿波罗计划并称为三大科学计划。,1986年,诺贝尔奖获得者RenatoDulbecco发表短文肿瘤研究的转折点：人类基因组测序（Science,231:10551056）。文中指出：如果我们想更多地了解肿瘤，我们从现在起必须关注细胞的基因组。从哪个物种着手努力？如果我们想理解人类肿瘤，那就应从人类开始。人类肿瘤研究将因对DNA的详细知识而得到巨大推动。”,肿瘤纳米技术的进展及应用,在肿瘤诊断及检测方面的应用在肿瘤成像方面的应用在肿瘤治疗方面的应用在肿瘤诊疗方面的应用,纳米技术用于肿瘤诊断及检测,Nano-ELISABio-BarCode生物条形码技术磁性纳米粒子、金纳米粒子、量子点等,纳米技术用于肿瘤诊断及检测,生物条形码技术之介质构建,Bio-BarCode用于前列腺肿瘤的早期诊断：(目标蛋白:ProstateSpecificAntigenPSA),纳米技术用于肿瘤诊断及检测,生物条形码技术之粒子富集及信号放大,纳米技术用于肿瘤诊断及检测,生物条形码技术之检测结果,利用bio-barcodesDNA标记抗体，能大幅度提高检测的灵敏度此分析方法避免了化学作用，仅通过DNA杂交、洗脱以及磁性分离，并直接检测DNA,QuantumDots(QDs)量子点（LuminescenceSemiconductornanocrystals半导体纳米晶体）,准零维(quasi-zero-dimensional)的纳米材料，由少量的原子构成。量子点内部电子在各方向上的运动都受到局限，所以量子局限效应(quantumconfinementeffect)特别显著。量子局限效应会导致类似原子的不连续电子能阶结构，故量子点可用来作激光器的工作物质，而量子点也因此被称为“人造原子”(artificialatom)。,纳米技术用于肿瘤成像,纳米级超顺磁性氧化铁为磁共振阴性对比剂:Resovist,纳米技术用于肿瘤成像,纳米技术用于肿瘤治疗,纳米释药系统的临床应用纳米近红外光疗法的临床应用磁感应纳米热疗的临床应用,Caelyx楷莱,Doxil,纳米技术用于肿瘤治疗,紫杉醇白蛋白纳米粒Abraxane,力朴素,金的发现：5000年前，保加利亚金溶胶的医学应用：古代中国和古代埃及Chrysotherapy:金疗法（水痘、疱疹、关节炎等）首篇关于纳米金溶胶制备的文献：1857年，法拉第“MichaelFaradaysrecognitionofrubygold:thebirthofmodernnanotechnology”（米歇尔.法拉第对酒红色金的认知：现代纳米技术的起源）纳米材料在生物医学上的首次应用：1970年,Faulk,W.P.andTaylor,G.(1971)Animmunocolloidmethodfortheelectronmicroscope.Immunochemistry8,1081-1083.,纳米技术用于肿瘤治疗,纳米技术用于肿瘤治疗,“Cancernanotechnologywillradicallychangethewaywediagnose,treatandpreventcancer.”肿瘤纳米技术可以从根本上改变人类诊断、治疗和预防癌症的策略。,美国卫生及人类服务部(HHS)国立卫生研究院(NIH)国家癌症中心(NCI),“Quaemedicamentanonsanat;ferrumsanat.Quaeferrumnonsanat;ignissanat.Huaeveroignisnonsanat;insanabiliareportarioportet”药物治愈不了的疾病用手术，手术治愈不了的疾病，可以用热来治；用热不能治好的疾病，就无法治愈了。,Hippocrates,现代医学之父,纳米技术用于肿瘤治疗,Plasmonicphotothermaltherapy(PPTT)等离激元光热疗法、镭射电浆光热疗法Near-infrared（NIR)photothermaltherapy近红外光热疗法Photothermaltherapy（光热疗法）：Photothermalinteractionsresultfromlightenergyconversiontoheatwithinthetissue,potentiallyprovidingthesustainedelevatedtemperaturesrequiredforhyperthermiatherapies.Photothermaldamageischaracterizedbymitochondrialswelling,proteindenaturation,lossofbirefringence,edema,whitening,andtissuenecrosis.光热疗法将光能在组织内转化为热能，以期达到热疗所需的治疗温度。光热疗法以线粒体肿胀、蛋白质变性、双折射缺失、水肿、变白和组织坏死为其特征。,纳米技术用于肿瘤治疗,Theprimaryabsorbersintissuearewater,hemoglobin,oxyhemoglobin,andmelanin.Lightabsorptionbythesecomponentscanleadtophotothermaltissuedamage,butitisgenerallydifficulttodiscriminatebetweennormalanddiseasedtissuesviathesemechanisms.组织中基本的热吸收物质为水、血红素、氧基血红素和黑色素。-如何区分正常组织和肿瘤组织？Absorptionoflightisminimalinanear-infraredregion(NIR)betweenapproximately700nmand900nm,asthisregionisabovethehemoglobinabsorptionbandsandbelowwhereabsorptionbywaterbecomessignificant.Thus,thesewavelengthsinduceminimalheatinginnormaltissues.组织对波长为700nm900nm的近红外光(NIR)的吸收最小，血红素对光的吸收谱带高于此波段，而水对于低于此波段的光的吸收显著。因此，选择此波段的光对正常组织仅产生极小热量。,Photothermaltherapy（光热疗法）,纳米技术用于肿瘤治疗,Photothermaltherapy（光热疗法）(750nm1100nm/805810nm),Near-infraredabsorbinggoldnanoshellshavebeenextensivelyinvestigatedforNIRphotothermaltherapy,withphaseIhumanclinicaltrialsongoing.纳米金介导的光热疗法被广泛研究，I期临床试验在进行中。,Nanoshell,nanorod,nanocage,nanoparticles,nanoclusters纳米壳、纳米棒、纳米笼、纳米粒、纳米簇形貌学(尺寸、大小等）显著影响光波的吸收。,纳米技术用于肿瘤治疗,Photothermaltherapy（光热疗法）,PNAS，2003，100（23）13549-13554,Thetumorsreceivingthenanoshelltherapyexperiencedrapidtemperaturerisessufficienttocauseirreversibletissuedamagetemperaturesof50Cwereachievedwithin30sfromthestartoflaserirradiation,whilelaserapplicationtonearbyhealthytissueortotumorsnottreatedwithnanoshellsdidnotinduceasignificanttemperatureincrease.,注入了纳米壳的肿瘤组织在30秒内温度升高了50C，而健康组织或未注入纳米壳的肿瘤组织温度无明显变化。,纳米技术用于肿瘤治疗,AMF(交变磁场）,Targetedcancertreatment肿瘤局部治疗,Cancertreatmentbyinductiveheating肿瘤磁感应热疗,TumorinfusedwithMNPs肿瘤部位注入磁纳米介质,Noharmtothenearbyorgans,NanothermotherapyorMagneticFluidHyperthermia（纳米热疗，或称磁流体热疗）,Heatupferromagneticnanomaterialsunderalternativemagneticfield（AMF）交变磁场下铁磁材料感应发热,OrgansorTissuesnearby,AMF(交变磁场）,纳米技术用于肿瘤治疗,纳米技术用于肿瘤治疗,德国柏林,June28,2010MagForceNanotechnologiesAGreceivesEuropeanregulatoryapprovalforitsNanoCancertherapy纳米热疗获得欧盟许可；成为第一个上市的肿瘤纳米技术,2007年：成功在法兰克福股票交易市场上市，开始发行价每股1欧元，股价最高曾达到每股60欧元以上，目前稳定在每股40欧元上下。,纳米技术用于肿瘤治疗,诊疗一体化,Therapy治疗,Diagnostic诊断,Theranostic诊疗,GoldMagnetic,肿瘤靶向治疗,利用功能型载体，将能杀伤肿瘤细胞的介质选择性地运送到肿瘤部位，把治疗作用或药物效应尽量限定在特定的治疗区域内，而对正常细胞、组织或器官的功能不产生或产生可忽略的影响，在保证肿瘤治疗效果的同时减少毒副作用。,特性：MRI显影增强剂场致靶向性磁感应致热效应,用途：肿瘤诊断肿瘤靶向热疗肿瘤靶向化疗肿瘤靶向放疗肿瘤基因治疗肿瘤免疫治疗多种模式联合治疗,磁性生物材料,磁纳米介质,肿瘤靶向治疗,诊断,体内,体外,细胞分类,酶固定,转染,MRI,复合功能,磁性纳米生物材料,磁感应热疗用磁性介质,磁感应热疗介质的分类,热籽,羰基铁粉,支架,毫米级镍铜合金热籽,金涂层Ni-Cu合金热籽用于组织间加热(0.5cmX0.8mm),产热机理：涡流；磁滞优势：居里点自控温效应；(治疗过程不用温度监控）,毫米级镍铜合金热籽,荷瘤动物热籽磁感应热疗,毫米级镍铜合金热籽,毫米级支架食道支架,食道梗阻成为晚期病人致死的重要原因，是目前研究的热点内容；食道内支架植入是当前防治食道梗阻、解除吞咽困难的主要手段之一；再狭窄是食道内支架植入后的主要并发症，因此，如何有效防治支架再狭窄是当前急待解决的难题。,热疗对肿瘤确切的杀伤作用，且可以提高机体的免疫力在交变磁场中，食道金属支架可以产热升温，并且具有可控性食道支架磁感应热疗应用于防治食道内支架再狭窄具有良好的应用前景,本研究获中国博士后基金一等资助（PI：赵凌云）,毫米级支架食道支架,金属支架在交变磁场中可以升温，并具有良好的可控性、可重复性及可操作性。,37,43,48,53,毫米级支架食道支架,细胞形态变化,43,5min,10min,15min,30min,25min,20min,48,53,不同温度支架磁热疗细胞后Tunel检测结果,毫米级支架食道支架,流式细胞检测凋亡坏死率,毫米级支架食道支架,毫米级支架食道支架,B,荷瘤兔实验：肿瘤模型的建立与支架的释放,毫米级支架食道支架,热疗过程的温度控制,毫米级支架食道支架,荷瘤兔不是一个很适当的肿瘤模型，温度太高作用时间太长很容易引起食道壁透壁性坏死，而温度太低作用时间缩短又对肿瘤生长起不到抑制作用。,大动物实验猪食道支架磁感应热疗安全性评价,毫米级支架食道支架,正常食43食管支架磁感应热疗实现条件：40A-31A，30S，37A-23A维持,第一次,第二次,毫米级支架食道支架,大动物实验,正常食48支架磁感应热疗实现条件：44A-39A，25S，37A-24A维持,微米级羰基铁粉用于栓塞介入热疗*(710m),可实现肝区靶向加热，并成功栓塞肿瘤血供,肝肿瘤组织通过肝动脉血供；正常的薄壁组织静脉血供；微米级介质可有效避免静脉回流；羰基铁粉已获美国FDA批准用于人体补铁,动脉,胆管,静脉,微米级栓塞介质,纳米热疗介质,纳米热疗介质：纳米磁流体可形成较为均一的温度场，避免肿瘤热疗中的“冷区”，有效防止肿瘤的复发；纳米尺寸可增大肿瘤细胞对磁性介质的内吞，进行细胞内热疗；表面修饰实现细胞靶向综合治疗,单纯纳米热疗介质；靶向纳米热疗介质；纳米热化疗介质；纳米基因热疗介质介质的设计构建、制备、修饰、功能化构建、表征、安全性评价、疗效评价,化学共沉淀法Fe2+2Fe3+8OH-Fe3O4+4H2O,可批量生产，条件温和，廉价，产热理想；团聚较严重，需经表面修饰,自制磁流体,纳米热疗介质,商品化磁流体,自制磁流体粒径为10nm20nm，与已商品化（chemicell）的磁流体（右）相比，粒径与聚集度均无明显差异,热分解法，水热合成法等,热疗前,第一次热疗后3天,第二次热疗后一周,第二次热疗后28天,磁流体热疗对小鼠宫颈癌模型的治疗效果完全消退,单纯纳米热疗疗效,单纯纳米热疗疗效,对胰腺癌皮下移植瘤的疗效,载药磁性纳米介质,热化疗的协同效应,1.热疗促进药物进入肿瘤细胞，增加化疗药物的细胞毒性，诱导更多肿瘤细胞凋亡;2.升温可以促进药物的释放；3.加温可逆转某些化疗药物的多药耐药性（MDR）；4.同时热化疗能降低肿瘤血管内皮生长因子(VEGF)的合成分泌，抑制肿瘤血管形成；5.热疗与化疗联合可覆盖肿瘤病灶的全部；6.加强某些基因的表达及增强细胞因子的作用等。,研发理念：热疗对化疗存在协同增敏效应；热化疗是肿瘤临床常用治疗方案,介质构建：Fe3O4（纳米热疗介质）+化疗药物,纳米热化疗介质,磁性纳米药物MagneticNanodrug,恒星-行星结构Solar-PlanetStructure,纳米复合植入剂MagneticNanocompositeImplant,一种介质；多种功能（缓释化疗+局部热疗）；协同增敏,EDC/NHS活化,纳米热化疗介质,PLGA-多烯紫杉醇载药微球,Fe3O4磁性纳米颗粒,PLGA-多烯紫杉醇载药微球溶剂挥发法or单乳化法PLGA为羧基末端可实现药物缓释Fe3O4磁性纳米颗粒化学共沉淀法制备；表面氨基修饰,复合纳米介质交变磁场下感应升温,AMF(300kHz)(left:effectofAMFintensity,MNPsconcentration:140mg/mL;right:effectofMNPsconcentration,a:140mg/mL;b:70mg/,L;c:35mg/mL;AMFintensity:110Gs)（磁场参数和磁性纳米颗粒含量对升温的影响）MNPsconcentrationandAMFparametersaffectthetemperature.Duringcancertreatment,temperaturecanbecontrolledbyMNPscontentorfieldparameters,orboth.肿瘤热疗时可通过调整磁颗粒含量和交变磁场参数来控制热疗温度,升温对药物缓释的影响,Heatingcanfacilitatedrugrelease磁感应升温可以促进药物释放,InVitroDocetaxelRelea