细胞连接与黏附

程金科,上海交通大学医学院生物化学与分子细胞生物学系jkcheng,第十六章细胞连接、细胞黏附与细胞外基质及其在各种组织的特点,单细胞生物与多细胞生物,上皮组织,细胞连接（celljunction）细胞间、细胞与细胞外基质间特化的连接装置细胞黏附（celladhesion）细胞间、细胞与细胞外基质间黏附结合细胞外基质（extracellularmatrix）填充细胞间隙，形成支撑框架提供细胞生存和行为的环境与细胞相互作用,多细胞生物是由细胞与基质按特定方式有序构建,细胞连接、细胞黏附和细胞外基质的相互关系（学习目标）,细胞连接的结构与分子基础，细胞黏附的分子基础，细胞外基质的分子组成。,第一节细胞连接,细胞连接（CellJunction）的概念：,多细胞生物中细胞与细胞之间、细胞与细胞外基质之间的一些特化的连接装置多见于上皮组织,封闭连接,锚定连接,通讯连接,极性（Polarity）,上皮细胞间连接,细胞连接的类型,（封闭细胞间隙）,（帮助相邻细胞传递电化学信号）,“名词的进化”TerminologyEvolution,封闭连接to紧密连接；黏合带to黏附连接；半桥粒to黏合斑,一、封闭连接（OccludingJunction）,紧密连接（TightJunction）,位置:管腔和腺体上皮细胞侧壁近顶端(临腔面apical),相邻细胞的跨膜蛋白互相对接，分布呈网状或带状，在细胞侧壁上环绕一圈,作用:封闭细胞间隙（相对性），相对地阻止管腔上皮层内外物质的自由进出，是上皮细胞选择性通透作用的物质基础。,形态和结构:,紧密连接（TightJunction）,形成封闭索的跨/膜蛋白,冰冻蚀刻显示上皮细胞的紧密连接,紧密连接（tightjunction）,密封蛋白,封闭蛋白,跨膜蛋白：封闭蛋白（claudin）密封蛋白（occludin）(质膜内：ZO蛋白),构成紧密连接的蛋白质,二、锚定连接（AnchoringJunction）,将一个细胞的骨架成分与相邻细胞的骨架成分、或与细胞外基质锚定在一起的结构。,广泛分布于动物的各种组织内，在上皮、肌肉等需要承受机械压力的组织中尤为丰富。,位置：位于上皮细胞顶部侧面、紧密连接的下方形态和结构：是连续的带状粘附连接作用：协调细胞形成整体、参与细胞运动、生长、信号转导的调控,1.黏合带(adhesionbelt）/AdherensJunction(AJs),参与黏合带形成的一些分子,细胞内锚定蛋白,跨膜黏附蛋白,AdherensJunctioninSpindleOrientation,SENP1高表达能诱导LNCaP细胞形成癌细胞转移样特征EMT(Epithelial-MesenchymalTransition),Vector,SENP1,SENP1mutant,Cadherin的表达,锚定蛋白的组成与调控信号转导作用,研究的热点问题,2.黏合斑（adhesionplaque）/focaladhesion,细胞通过局部粘附与细胞外基质之间形成的粘合连接跨膜粘附蛋白为整合素，胞外介导细胞与细胞外基质成分相连接。胞内通过锚定蛋白与微丝相连功能：与细胞的运动有关,形成局部黏附的一些分子,细胞内锚定蛋白,跨膜黏附蛋白整合素,与细胞骨架附着微丝,3.桥粒（desmosome）,位置：管腔和腺体上皮细胞侧壁相邻细胞接触点上一种类似钮扣的点状细胞连接，能牢固地将相邻细胞扣在一起。形态：钮扣或铆钉状连接相邻细胞，但保持细胞间隙。作用：维持上皮组织结构。,管腔和腺体上皮细胞侧壁，钮扣或铆钉状连接相邻细胞。,桥粒(desmosome),细胞间隙,钙黏素蛋白,由细胞内锚定蛋白组成的桥粒斑,附着在桥粒斑上的中间丝,组成桥粒的一些分子,4.半桥粒（hemidesmosome）,形态:铆钉状连接上皮基底面与基膜，只有桥粒的一半结构，其致密斑只存于上皮细胞的胞质面。作用:使上皮组织固定，并分散所承受的机械张力。,位置:上皮细胞与细胞外基质接触点(一种点状细胞连接),半桥粒（hemidesmosome）,胞内锚定蛋白：网蛋白（plectin）,跨膜黏附蛋白：整合素（integrin）,锚定连接,三、通讯连接（communicatingjunction）,存在于大多数组织中相邻细胞膜上的特殊连接通道实现细胞间电信号和化学信号的通讯联系完成群体细胞间的合作和协调包括：1.间隙连接2.化学突触3.胞间连丝（略）,通讯连接,存在于相邻细胞间呈斑块状，由成簇的连接子组成电化学和代谢上偶联两个细胞,1.间隙连接（gapjunction）(缝隙连接),连接子（connexon）相邻质膜上的跨膜蛋白复合体,相邻细胞连接子对接形成通道,每一个缝隙连接都含有一簇连接子，数量可达数百。连接子是由6个连接蛋白亚单位构成。,作用和特点,介导细胞间电的偶联和化学的偶联。通透的物质或离子有一定的大小限制。有组织特异性（连接蛋白Connexin有40多个）。通透性是可调的。,间隙连接（gapjunction）,RoleofGapJunctioninCellSpreadingandInvasion,GapJunctionastherapteutictarget,2.化学突触（chemicalsynapse）,存在于神经细胞间和神经细胞与肌细胞间的接触部位。化学突触的质膜间有20nm的突触间隙。信号传递速度较慢，电信号化学信号电信号。,第二节细胞黏附（celladhesion）,细胞与细胞之间、细胞与细胞外基质之间通过一些特殊的分子彼此识别和结合。是锚定连接的基础，同时也在细胞的迁移和组织构建中起重要作用。,概念,黏合带,桥粒,紧密连接,间隙连接,半桥粒,连接复合体,相邻细胞之间或者细胞与基质间要牢固地结合在一起，首先需要彼此黏附。细胞迁移和胚胎发育时也离不开细胞黏附。,神经嵴细胞发生,神经细胞卫星细胞构成神经节,白细胞迁移,上皮组织构建,一、细胞黏附的基本特性,1.细胞黏附由黏附分子介导2.细胞黏附是选择性的识别过程3.细胞黏附的连接性黏附和非连接性黏附机制4.细胞间黏附分子结合有三种方式,1.细胞黏附由黏附分子介导,（celladhesionmolecule）,细胞表面跨膜糖蛋白包括细胞间和细胞-基质间黏附分子参与细胞间和细胞与胞外基质间的黏附有多种类型（钙黏素家族、选择素家族、免疫球蛋白超家族、整合素家族）,2.细胞黏附是选择性的识别过程,将胚胎组织中的肝细胞和视网膜细胞各自分离后再混合在一起，可以看到同一类型的细胞会彼此粘附在一起形成组织的现象。,粘附聚集不是被动的过程，而是选择性识别和粘附的过程。,细胞间存在着一种相互识别的系统，使巳分化成同一组织的细胞优先粘附聚集。,3.细胞黏附的连接性黏附和非连接性黏附机制,见于上皮细胞有特化的连接区使细胞间结合牢固,连接性黏附,见于非上皮细胞无特化的连接区适宜细胞的运动,非连接性黏附,4.细胞间黏附分子结合有三种方式,嗜同性结合（同类黏附分子）（钙黏素）,嗜异性结合(异类黏附分子)(选择素、整合素),连接分子依赖性结合,二、几种主要的细胞黏附分子,介导细胞与细胞、细胞与细胞外基质相互粘附和作用的跨膜糖蛋白分子。作为细胞粘附的分子基础，参与细胞生长、发育、分化、凋亡，以及细胞识别、应答和信号转导等。参与免疫应答、炎症反应、组织修复、器官硬化、血栓形成、移植排斥及肿瘤转移等多种生理、病理过程。,黏附分子（adhesionmolecule）,1.钙黏素家族2.选择素家族3.免疫球蛋白超家族4.整合素家族,1.钙黏素家族:80members,钙黏素（cadherin）结构：单次跨膜糖蛋白胞外结构域形成重复子功能：介导同型细胞间的嗜同性黏附维持细胞极性，构建和维持组织结构。,钙黏素重复子,Ca2+对钙黏素的影响,细胞间的嗜同性黏附,钙黏素Ca2+依赖的黏附分子,钙黏素同源二聚体,钙黏素的嗜同性黏附使同类细胞彼此黏附，并且能够通过锚定蛋白与细胞骨架相连，因此参与组成相邻细胞之间的锚定连接结构（黏合带、桥粒）。,细胞根据表达的钙黏素种类以及数量多少的不同，各自黏附在一起。因此钙黏素对胚胎发育过程中组织器官的构建起重要作用。,微丝,2.选择素家族,结构：高度糖基化的单次跨膜糖蛋白,选择素（selectin）,依赖Ca2+的黏附分子,介导细胞间的嗜异性黏附,选择素介导白细胞与血管内皮细胞黏附,白细胞,内皮细胞,选择素,分布：白细胞、血小板和内皮细胞,选择素对白细胞进出血管至关重要,至少3种选择素：L-selectin,leukocytesP-selectin,platelets辅助T淋巴细胞与APC细胞黏附,SUMMARY,第三节细胞外基质（extracellularmatrix,ECM）,由细胞分泌的多种大分子组成的复杂网络结构，充满着细胞之间的大小间隙功能：形成细胞外支撑性框架，并主动影响细胞行为，为细胞提供一种有组织的外环境,细胞外基质,机体组织由细胞和细胞外基质构成细胞外基质成分、含量和存在形式的差异在不同组织中的特性基质钙化大量成索的胶原纤维特化为基膜骨组织坚硬肌腱、韧带具有强大的张力控制细胞的行为,一、细胞外基质的主要成分二、基膜三、结缔组织的细胞外基质四、细胞外基质与细胞的相互关系,细胞外基质（extracellularmatrix）,一、细胞外基质的主要成分,由细胞分泌产生，聚集在细胞表面，相互间结合交错成网络，同时也与细胞膜蛋白结合。,1.胶原（collagen）,胶原是人和哺乳动物体内含量最丰富的蛋白质占人体蛋白质总量的25%以上是细胞外基质中最重要的纤维蛋白,基本结构单位：由3条肽链形成的3股螺旋结构,胶原（collagen）分子,胶原蛋白链(25种）胶原蛋白三股螺旋胶原原纤维胶原纤维,胶原的主要类型,各种组织中胶原成分的类型不同,皮肤和骨组织以I型胶原为主软骨组织以II型胶原为基膜以型胶原为主,胶原原纤维在不同组织中排列方式不同,皮肤中呈交织状排列抵抗不同方向的张力肌腱中呈平行的条索状排列与张力的主轴方向平行骨和角膜中呈胶合板样成层排列,胶原纤维的形成过程合成-加工-分泌-组装,弹性蛋白分子网络的伸展和回缩,2.弹性蛋白(elastin),是弹性纤维的主要成分，赋予组织弹性。在血管、皮肤中含量丰富，其基因突变可使动脉失去弹性。由原纤维蛋白(fibrillin)突变造成Marfans综合症,伸展,回缩,弹性纤维,弹性蛋白,3.纤黏连蛋白(fibronectin),是一类非胶原糖蛋白,协同序列,细胞结合位点，能与细胞表面受体结合,通过细胞表面黏附分子介导与胞内微丝相连，也可与其他胞外基质分子相连，对细胞与胞外基质间的黏附及胞外基质结构的有序组建起重要作用。,4.层黏连蛋白(laminin),是一类非胶原糖蛋白,是基膜的主要成分之一，能与其他胞外基质分子及细胞表面黏附分子结合。,（1）糖胺聚糖,重复二糖单位构成的无分支多聚糖链根据糖基组成和硫酸盐化程度不同分成7种,5.糖胺聚糖和蛋白聚糖,（2）蛋白聚糖,=糖胺聚糖+核心蛋白,（1）糖胺聚糖（glycosaminoglycans,GAGs）,根据糖基组成和硫酸盐化程度不同分成7种,伸展长链，酸性，亲水,透明凝胶状,核心蛋白聚糖,聚集蛋白聚糖,（2）蛋白聚糖,糖胺聚糖+核心蛋白,聚集蛋白聚糖复合物,核心蛋白,透明质酸分子,硫酸角质素,硫酸软骨素,聚集蛋白聚糖复合物,连接蛋白,（2）蛋白聚糖,数种蛋白聚糖与透明质酸形成的多聚复合物,二、基膜（basallamina）,由细胞外基质特化而成的薄层网络状结构，由层黏连蛋白、胶原等细胞外基质成分组成。位于大多数上皮细胞层和内皮细胞层的下面，也可包绕在肌细胞、脂肪细胞等的周围，使细胞与结缔组织隔开。,不同组织中基膜的结构与功能有所不同,将相邻细胞联系在一起，形成完整的组织（平滑肌细胞周围）调节吸收营养物质进入血液（小肠上皮下）起者分子滤膜作用，阻止大分子通过，只让某些小分子从血液进入原尿（肾小球基底膜）,肌肉,上皮细胞,肾小球,细胞的存活依赖于粘附在细胞外基质上上皮细胞和内皮细胞一旦脱离了细胞外基质就会发生凋亡,胚胎发育过程中的“失巢凋亡”促进管腔形成,肿瘤细胞丧失锚定依赖性,三、细胞外基质与细胞的相互关系,1.细胞控制细胞外基质的生成和降解细胞外基质的成分是由细胞产生的。细胞外基质成分的降解是由细胞分泌的蛋水解酶催化的。这种控制对创伤修复、组织构建和细胞迁移都有重要作用。,整合素,2.细胞通过表面特异受体与细胞外基质成分结合,表面特异受体主要为整合素,其胞外部分与细胞外基质成分结合，胞内部分与细胞骨架结合，从而使细胞内与细胞外基质相联系。,细胞骨架,3.细胞外基质对细胞结构与功能的影响（1）细胞外基质影响细胞的形态、存活和死亡（2）细胞外基质影响细胞的增殖和分化（3）细胞外基质影响细胞的迁移,(1)细胞外基质影响细胞的形态、存活和死亡,细胞的存活依赖于粘附在细胞外基质上上皮细胞和内皮细胞一旦脱离了细胞外基质就会发生凋亡,胚胎发育过程中的“失巢凋亡”促进管腔形成,(2)细胞外基质可以影响细胞的增殖和分化,细胞只有粘附和铺展在细胞外基质上才能增殖锚定依赖性生长一旦离开细胞外基质变成球形时就不能增殖肿瘤细胞丧失锚定依赖性,(3)细胞外基质影响细胞的迁移,细胞的迁移依赖于细胞外基质成分的局部降解，开辟道路，促进细胞的迁移，如白细胞迁移至炎症部位，肿瘤细胞迁移至其他组织。,本章小结,细胞连接是多细胞生物中细胞与细胞之间、细胞与细胞外基质之间的一些特化的连接