Chapter-9.-Smart-Biomedical-Polymer

1,Chapter9SmartBiomedicalMaterials智能生物医用高分子材料,2,9.1生物医用高分子材料的条件,9.1.1生物医用高分子材料,生物医用材料（BiomedicalMaterials)又称生物材料Biomaterials，它是对生物体进行诊断、治疗和置换损坏组织、器官或增进其功能的材料。,生物医用材料要与生理环境联系，生物医用材料可源自天然，更可采用合成材料如合成高分子生物医用材料。,生物医用高分子材料应用甚广，它们既可植入体内,如聚乳酸骨板和骨钉、心脏瓣膜、人工血管、人工皮肤和人工软骨等，亦可用作体外辅助装置，如人工肾/血液透析、人工肺/血液氧合器、人工胰/胰岛素释放系统等,Abiomaterialisanymatter,surface,orconstructthatinteractswithbiologicalsystems.,3,4,5,9.1.2生物医用材料的条件,生物医用材料要与生物体接触，因而此类材料至少需要具备三个条件：,（2）生物安全性,(3)生物相容性,（1）材料的功能性，如隐形眼镜对光有折射率。,a.从材料考虑,如材料表面锐利的突起对机体的损伤,b.生物安全性更要考虑其特殊的体内使用环境可能产生的问题,如超高分子量聚乙烯人工关节磨损产生的碎屑等。,6,生物相容性是材料在特定应用中产生相应的宿主应答能力。在不同的场合，如材料与血液接触或软组织接触或硬组织接触时，其生物相容性内涵不同。,生物相容性,a.血液接触性材料：材料表面与生物体接触时，首先产生蛋白质的吸附和脱附，随之在材料表面发生受体介导细胞黏附,这时材料引起异物反应，这类异物反应程度低时,称其生物相容性优良，这时材料不会产生老化。,7,b.软组织接触材料：软组织包括皮肤、角膜、血管、肝脏等，软组织接触性材料又可分为非黏合性表面，如插入体内的导管要与消化道内腔面的黏膜及血管壁接触，这时两表面间过强的相互作用，材料会擦伤血管壁和黏膜层,材料表面应以含水率高的聚合物进行润滑化处理。而人工皮肤等则希望它与皮肤组织整合良好,因而人工皮肤常采用胶原类基质。,c.硬组织接触材料：骨和牙组织为典型的硬组织，与其接触的生物医用材料如人工关节、人工骨和人工齿根等要与周围组织整合良好。,8,Biocompatibilityoflong-termimplanteddevicesThebiocompatibilityofalong-termimplantablemedicaldevicereferstotheabilityofthedevicetoperformitsintendedfunction,withthedesireddegreeofincorporationinthehost,withoutelicitinganyundesirablelocalorsystemiceffectsinthathostBiocompatibilityofshort-termimplantabledevicesThebiocompatibilityofamedicaldevicethatisintentionallyplacedwithinthecardiovascularsystemfortransientdiagnosticortherapeuticpurposesreferstotheabilityofthedevicetocarryoutitsintendedfunctionwithinflowingblood,withminimalinteractionbetweendeviceandbloodthatadverselyaffectsdeviceperformance,andwithoutinducinguncontrolledactivationofcellularorplasmaproteincascades.Biocompatibilityoftissue-engineeringproductsThebiocompatibilityofascaffoldormatrixforatissue-engineeringproductsreferstotheabilitytoperformasasubstratethatwillsupporttheappropriatecellularactivity,includingthefacilitationofmolecularandmechanicalsignallingsystems,inordertooptimisetissueregeneration,withoutelicitinganyundesirableeffectsinthosecells,orinducinganyundesirablelocalorsystemic,9,9.1.3生物医用高分子材料与生物环境的相互作用,（1）分子水平,不同类型的高分子材料包括降解和非降解高分子材料及生物活性高分子材料，均已用于生物环境,它们与环境的相互作用可从构造的不同水平考虑。,分子水平反应和分子间相互作用很重要,例如:阴离子和中性高分子材料会和人血清中的白蛋白和球蛋白形成配合物，这些非特异相互作用是基于氢键、静电和疏水相互作用。如何抑制非特异相互作用，赋予生物医用材料特异相互作用(配体-受体等)，乃是调控其功能,产生所期望细胞应答的关键。,生物医用材料在生物体内会产生化学反应，如水解、氧化及与生物分子偶联。,10,（2）细胞水平,聚合物不能经扩散透过细胞膜，根据电荷及其分布、分子量、疏水性、构象和立体规整性，聚合物与细胞膜(主要是磷脂)结合。蛋白质和糖蛋白作用的强弱程度不同，细胞通过胞吞作用摄取聚合物。,11,（3）整个物体,进入血流中的聚合物会通过毛细血管壁以两种方式从区室清除。一是同胞吞作用为RES的上皮细胞接纳,然后经胞吞囊泡通过这些细胞,通过胞吐作用进入血流;二是聚合物可能经细胞间隙进入组织细胞周围的间隙液。,12,9.2生物医用高分子材料的智能化,1998年发表了美国材料研究的水准报告,生物材料子领域分成四类,1)用于医药和生物的合成或修饰天然材料,2)模仿天然材料的天然或人工材料,3)响应特定刺激的”灵巧”(“智能”)材料,4)合成和活细胞组分构筑的杂化材料,我国制订国家中长期规划的”人口与健康”战略高技术与高新技术产业化和基础科学专题中均有生物医用材料内容,并以生物材料的仿生化、智能化为其方向。生命从本质上讲源于聚合物,因活细胞的重要组成为蛋白质、多糖和核酸，自然以聚合物构筑复杂的细胞机器，这些生物大分子的特征是它们通-断或至少高度非线性地响应环境刺激。,13,9.2.1仿生与智能化,模拟生物大分子的协同相互作用，可赋予合成高分子材料智能性，近数十年以来，合成功能高分子，使其以期望的方式响应温度、pH，电场，磁场或其他参数变化，这与生物大分子相似的刺激响应性聚合物即“灵巧”或“智能”高分子材料，与生物医用材料密切相关。,14,9.2.2组织工程相关材料,20世纪80年代美国科学家提出了组织工程新途径。它是利用工程学和生命科学的原理与方法，研究和构造组织取代物，以修复组织缺损或改善器官的功能。,组织工程的发展对生物材料提出了新的挑战，它要将生物材料制备成三维多孔支架，以仿ECM(分泌细胞外基质）,期望其对目标细胞诱发期望的响应。人们正在研制第三代细胞或/和基因活化生物材料,15,水凝胶的结构与体内的大分子基组分相近,其生物相容性良好,可将其用作支架以工程化新组织。,16,1）胶原（collagen）和明胶,胶原为应用最广的组织衍生天然聚合物，它是哺乳动物组织包括皮肤、骨、软骨、肌腱和韧带的细胞外基质的主要组成，物理形成的胶原凝胶具有热可逆性，其力学性能较差，为此需进行交联，以改善力学性能。细胞在胶原上黏附及增殖很好。,明胶是将胶原的三重螺旋结构由部分变性转变成单链分子而制备。明胶水溶液温度降至35以下会形成热可逆性凝胶，此时大分子链由线团状转变成螺旋状，因其生物相容性良好，且无抗原性，易形成浓溶液，其凝胶常用于组织工程中作为细胞的转载系统。,胶原是细胞外最重要的水不溶性纤维蛋白,17,a.胶原具有生物活性，不溶于冷水和热水，不能被蛋白酶利用；b.明胶相对分子质量较高只溶于热水，不溶于冷水，胶原蛋白相对分子质量较低，而且分子量分布比明胶更宽，可溶于冷水；c.明胶与胶原蛋白均无生物活性，但可被蛋白酶利用。,胶原的性质：,18,2）壳聚糖Chitosan,可望用于人工皮肤和人工软骨,壳聚糖是甲壳素N-脱乙酰基的产物,这种天然高分子的生物官能性和相容性、血液相容性、安全性、微生物降解性等优良性能被各行各业广泛关注，在医药、食品、化工、化妆品、水处理、金属提取及回收、生化和生物医学工程等诸多领域的应用研究取得了重大进展,19,9.2.3控制释放基材,不同的聚氧化乙烯PEO基共聚物已用于药物释放。,此类聚合物毋需任何永久性交联就可形成热可逆性聚合物。,这些凝胶均在体温附近呈现温度依赖可逆性溶胶-凝胶转变。此类凝胶在室温或低温下与蛋白质药物或细胞混合，然后以最小侵入方式(如注射)转载至所需部位。,20,9.3智能生物医用高分子材料的研究现状及应用,9.3.1弹性蛋白,弹性蛋白是一种结缔组织蛋白，它赋予细胞外基质强度和韧性。弹性蛋白重复序列简单，这类材料不同于丝或胶原，无溶解度问题。弹性蛋白状多肽在低温下溶于溶液中，呈现无规线团构象。,弹性蛋白显示低临界溶解温度(LCST)行为，它在升温时蛋白质形成有序结构，结构本身折叠成螺旋构象时蛋白质链熵的降低为链中释放水所补偿。,弹性蛋白既可以由有机化学制备，亦能由微生物蛋白质表达合成。,常以五肽序列缬氨酸-脯氨酸-甘氨酸-缬氨酸-甘氨酸(VPGVA)研究弹性蛋白,可作为药物释放载体,21,Conticello,22,9.3.2丝-弹性蛋白状聚合物,B.丝-弹性蛋白质基聚合物（SELP）是由丝氨基酸序列（甘氨酸-丙氨酸-甘氨酸-丙氨酸-甘氨酸-丝氨酸）和弹性蛋白氨基酸序列（甘氨酸-缬氨酸-甘氨酸-缬氨酸-脯氨酸）构成的基因工程生物聚合物。,丝-弹性蛋白质基聚合物共聚物在生理条件下根据重复单元内丝状模序数目可逆地自组装。它会通过不可逆放热事件形成凝胶，此时丝状结构域因氢键介导物理交联。,最近利用基因工程开发生物材料,它们能在生理条件下自组装成半固态基质引起了人们的兴趣。基因工程合成的生物聚合物，其组成、分子量及氨基酸序列均一。聚合物结构与物理化学性质相关，因而基因工程聚合物提供生物材料微结构、功能及其命运的可控性。再者，大多数自组装聚合物在室温下可溶，水溶液基载体能用于制备吸收性原位形成植入物。,A.基因工程,23,24,9.3.3自组装水凝胶,25,9.4智能生物医用高分子材料的发展方向和前景,9.4.1表面分子识别,细胞表面呈现受体和配体混合物，它们介导细胞黏附和细胞通讯。受体和配体均为蛋白质分子相互作用,如钩状物和眼状物之间相互扣住。受体通常和细胞膜整合：一部分分子陷入脂质双层，其余部分越过细胞内和外的膜。配体与另外细胞膜、细胞外的一部分整合，或自由扩散至细胞外的介质中。此类受体与配体蛋白质常糖基化，即糖聚合物与蛋白质键合。根据受体与配体的不同，蛋白质氨基酸、糖或两者会成为细胞黏附和通讯的功能组成成分。,利用细胞表面工程可以有机结合选择性地进行修饰，赋予其新的受体结合活性。,26,2）分子识别molecularrecognition,分子识别指主体分子在许多分子群中识别特定的客体分子，此过程中分子间共存各种分子相互作用的分子信息。,Molecularrecognitionreferstothespecificinteractionbetweentwoormoremoleculesthroughnoncovalentbondingsuchashydrogenbonding,metalcoordination,hydrophobicforces,vanderWaalsforces,-interactions,electrostaticand/orelectromagnetic3effects.Thehostandguestinvolvedinmolecularrecognitionexhibitmolecularcomplementarity,27,怎样调控众多分子的最稳定结构状态，赋予其特异性，就要考虑分子的捕捉能力。在一定方向上再配置，使其相互作用达到稳定的结合状态，如利用高分子量的主体分子的多点相互作用,达到稳定的结合状态，以增强识别能力。,生物大分子以其分子间相互作用实施正确的信息传达。以蛋白质为例，是它的折叠构象传达信息，这又与氨基酸排列组合相关。特定的分子对应于立体多点相互作用，才产生分子识别。在无数的单体排列中，选择特定的单体，人工实现此过程非常困难,为构筑分子识别三维结构可采用分子印迹法。,28,将各种生物大分子从凝胶转移到一种固定基质上的过程称为印迹技术（blotting）,分子印迹技术,当模板分子（印迹分子）与聚合物单体接触时会形成多重作用点，通过聚合过程这种作用就会被记忆下来，当模板分子除去后，聚合物中就形成了与模板分子空间构型相匹配的具有多重作用点的空穴，这样的空穴将对模板分子及其类似物具有选择识别特性。,分子印迹技术-基本原理：,29,渡边等以温敏性异丙基丙烯酰胺(NIPAAm)能和目标分子相互作用的丙烯酸,溶剂,在少量交联剂存在下制备凝胶,它在室温下处于相分离状态，溶胀度变化时有分子识别功能。,Wolff等最初采用乙烯系单体,参照Mosbach等应用与目标分子有超分子相互作用的单体,以形成自组装体状态,再进行交联.这两个研究组采用7%以上的交联剂,构筑高度交联凝胶.目标分子的信息可半永久性地贮存于高分子凝胶中.,田中等利用氢键结合、静电相互作用和疏水相互作用等多种相互作用，使结构稳定，以分子印迹法构建能识别特异分子的独特状态的杂聚物。,30,31,一般分子印迹聚合物采用高度交联网络，很少产生构象变化的自由度。,将分子印迹技术和复杂聚合物科学结合能使人们设计仍保持构象机动性的新型聚合物和凝胶，甚至能计算此机动性以达分子识别，即第二代分子印迹聚合物。,32,a.识别能力的合成聚合物,此类目标通常分布有官能基团，它们间存在疏水、氢键、离子键、配体/金属和-相互作用，这些官能团在目标表面或沿线性链分布的差异使其可识别。,结合过程中涉及的作用通常是静电、氢键、范德瓦尔斯力和疏水相互作用。,33,b.无规杂聚物,分子识别无规杂聚物可以聚合物反应或适宜功能共聚单体无规共聚而制备。如Jozefowicz等用含磺酸、羧酸、氨基酸、硫代酰胺、酰氨基的葡聚糖聚合物无规修饰的杂聚物。将其与补体蛋白质片段结合，而抑制补体系统激活。类似无规杂聚物已用于合成抗凝血酶样聚合物。现有聚合物的无规修饰或功能单体混合物的无规共聚制备的杂聚物，其线型链上分布着多种功能基。,34,c.分子印迹杂聚物,V.S.Pande等以分子印迹合成分子识别杂聚物。多功能基单体和目标分子溶液按它们间及其与目标分子间相互作用达其空间平衡排列。它们在平衡位置迅速聚合，聚合后构象处于最低能量，相应的杂聚物构象形成和目标分子的形状、尺度和功能基取向互补的空穴。因而，空穴为目标分子印迹。这些杂聚物从热力学上回复至天然构象，其空穴可特异地识别目标分子。,35,d.分子识别凝胶,聚合物凝胶根据环境的变化可在宏观的溶胀或收缩状态转变，产生凝胶体积相转变，此类所谓”智能“凝胶能响应光、温度、溶液、磁场、辐照、溶剂组成、电场应力和溶液中的特异分子，后者是其识别特异分子。图9-17表明分子印迹构筑分子图案示意图，生物化合物模板与参与反应单体形成复合物，由此可形成分子识别凝胶。,36,3）自组装self-assembly,自组装为组分在无人为干预下自动组构成图案或结构，自组装过程一般通过自然和技术实施。,所谓自组装（self-assembly），是指基本结构单元