关键工艺参数确认的SOP分析

已确定为关键流程参数的SOP1目的：定义关键流程参数，建立关键流程参数的选择和评估程序，加强对便于日常工作的关键流程参数的理解和认识。范围2:总公司和分子公司API生产线的中间体和API产品生产。所有GMP条件下生产的中间体和API必须确认核心流程参数。3负责人：研发部、生产技术部、QC、QR、QA3.1研发部，生产技术部-组织和领导对质量风险进行分析和评估-起草确认方案和报告-确认具体实施-列出确认操作结束后的工艺参数和关键工艺参数-支持流程耐受性分析-生产支持-提供与流程检查相关的文件-评估流程执行并确保所需的其他流程验证任务的实施3.2生产部门-流程耐受性分析工作组织和领导-记录流程耐受性分析的文件-根据工艺领域的工艺参数执行生产3.3实验室-在流程验证过程中提供分析支持-验证测试方法3.4质量管理部-支持质量风险分析-批准确认程序和报告-支持流程容错性分析任务-已审核和批准的流程参数列表-查看流程领域中列出的流程参数的正确实施情况-流程验证后的流程实施评估(产品年度审查)3.5产品经理或项目负责人-根据产品要求和客户要求启动流程验证工作-已审核和批准的生产流程参数列表-评估产品生命周期中其他确认工作的申请4程序4.1名词解释关键用于说明必须在预定范围内控制流程步骤、流程条件测试要求或其它相关参数或项目，以确保Api符合规格标准。(在ICH Q7A中)流程控制在生产期间监视流程或在适当的时间调整流程以确保中间或API符合规格的检查。生命周期从早期研发、进入市场、废除产品的全过程。流程参数确定流程运行条件的单个参数。范例：温度、压力、时间、搅拌速度、pH值、供给等。允许范围在确认范围的流程参数中工作，同时保留其它参数，则可以生产符合该质量特性的物料。工作范围要在运营范围内运营，必须能生产最佳产量和最佳质量的产品。工作范围通常比允许范围小，因此超出工作范围不一定会影响产品质量。4.2基本原则和内容4.2.1在产品的小规模测试开发结束后，应早期确定主要流程参数并将其包括在开发报告中4.2.2确认主要流程参数应包括：-确定可能影响API质量的工艺参数的主要属性-确定每个关键工艺参数的范围4.3先决条件4.3.1主要流程参数必须在开始工作之前明确定义(最低要求在实验室条件中定义)4.3.2主要流程参数的设置应经过技术人员组织相关人员组织的讨论，然后书面确认。4.3.3在检查主要进程参数之前，必须预先检查成品的标准分析方法。4.3.4起始原料、中间体和最终中间体应该已经确定。4.3.5确定了整个反应过程中使用的核心原料、中间体的来源。4.3.6中间体的质量标准设置应确保此标准中间体获得有效的最终产品。设定中间体的标准时，必须考虑可能影响的最终项目的整体标准。4.3.7简体有明确的接受标准，可用作设置核心流程参数的参考标准。4.3.8如果涉及流程更改，则必须重新评估关键流程参数的设置。4.4质量风险评估14.4.1质量风险评估是确定这些参数对最终产品质量的影响。因此，必须考虑设置关键流程参数的整个过程，包括从研发开始扩大生产的整个过程。4.4.2在评估此风险时，应由技术人员组织的每个相关人员进行评估。最后，QA确认结果。4.4.3执行质量风险评估时，请遵循以下步骤：4.4.3.1设置此参数的原因，设置此参数的目的，以及如何实现此参数的单位操作。4.4.3.2是否设置参数，是否支持数据4.4.3.3此参数对产品质量的影响4.4.3.4是否存在操作原因或分析原因可能导致的偏差发生4.4.3.5偏差会产生多大的风险4.4.3.5是否考虑了放大时可能产生的放大效果是否可以在4.4.3.6期间设置监视点4.4.3.7设备的特性是否影响此参数的设置4.4.3.8中间监测是否合理和具有代表性强调4.4.4产品的质量是设计好的，但同时要考虑产品的质量不是孤立的，并与其他方面保持紧密联系。实际运行情况、生产能力、3种废物处理能力、安全、环境、健康等。如果有充分的理由认为4.4.5参数对产品的质量和产量没有关键影响，则可以不将参数设置为主要参数，但必须形成书面确认材料并由QA确认。4.4.6所有非关键流程参数都是潜在的主要流程参数，在实际生产中应继续跟踪，并确定对产品质量和产量的影响程度。4.4.7质量风险评估的确认流程应在技术人员提交并完成相应文档后由QA最后确认。4.4.8质量风险评估的确认文档必须包含以下信息-流程简介-所有原材料和供应商-原料的质量标准和分析方法-可能存在的质量风险-评估原因-参数的设定范围，设定依据4.4.9如果可能，应在实验室阶段检查关键流程参数的设置，然后根据情况检查放大的参数。实验室验证阶段需要详细的数据支持。4.4.10实验室无法验证的参数可以在放大过程中移植以进行验证。4.4.11实验室确认时，所有原材料的规格应尽可能与扩大生产中使用的规格一致。必须有原料供应商和质量的详细记录。由于特殊原因不能使用同一等级的原料时，有充分的理由确认原料等级引起的产品质量或产量没有异常。4.4.12必须证明所有分析方法，包括原料、中间体、中央控制过程、成品分析方法等，都经过确认和合理。4.4.13必须对产品的物理、化学、微生物等进行质量特性确认研究4.4.14参数范围旨在为生产提供减少可控制异常引用的适当范围，但不一定要延伸到失败的边。通常至少包含两次预期范围内的执行数据。参数范围开发可参阅附录1。4.4.15设置参数的目的是提供确保产品质量的可操作空间。4.4.16产品侧重于放大效果产生的参数设置，尤其是时间参数和稳定因素。4.4.17制定运营中的合理停机、适当的时间点和时间限制。4.5质量风险评估24.5.1质量风险评估2的目的是确定主要流程参数中存在的风险。确认之前，必须将所有这些参数视为潜在的关键流程参数。风险评估的结果必须写书面报告。4.5.2参数列为不重要，因此必须有充分的理由对中间体、成品的质量或产量没有影响。4.5.3确定允许范围更小的流程参数也应列为潜在的主要流程参数。4.5.4参数列为关键或不重要，如果有非常明确的科学理论基础，则可能没有数据支持。4.6主要流程参数验证报告4.6.1根据生产过程和结果，技术人员由组织相关人员评估整个过程，形成书面文件，并由QA确认。确保在这些参数范围内生产的产品在质量和产出率方面达到所需的水平。4.6.2确认报告应包括：-质量风险评估1，质量风险评估2-确定方案-确认程序更改-实验室数据的索引-所有结果摘要-流程参数列表-所有已确认供应商的列表-讨论未解决的问题4.6.3参数列表应包含测试所有参数的简单结果。结果包括开发标准、允许范围、简单的评价意见等。所有潜在影响(影响质量、影响产量、影响运营等)都必须提到。必须注意潜在的关键流程参数。4.6.4提供核心原料的供应商必须进行审计，确保他们的质量体系在和解许可范围内。4.6.5确认报告由技术人员完成，并在QA批准后存档。4.7主要流程参数验证流程4.7.1先确认工序，然后确认车间、设备等。确保使用的设备符合工艺要求。4.7.2应根据预先指定的方案检查流程。分析师测试每个中间体、中央控制、成品。4.7.3整个过程由生产技术人员组织项目组确认。确认包括确认和分析生产的确认，整个确认过程需要QA员工同时执行后续活动。4.7.4建立合理的工艺参数范围必须同时考虑设备的性能和工艺控制系统的使用范围，还必须考虑操作性、安全性和生产能力等问题。在扩大4.7.5的过程中，必须考虑扩大效果和设备带来的质量风险。在扩大过程中，也应该是同时找出有效纠正措施的优化过程。4.7.6生产时必须考虑实际存在的固有偏差。流程参数开发应考虑到这一点，一般为/-3个标准差设定仪器测量偏差。4.7.7其他因素设定的主要流程参数(科学推理、生产能力等)也必须有详细的列表。必须在注册中反映出来。4.7.8必须记录所有偏差。然后技术人员组织相应的人员进行调查。发生重大偏差时，必须明确调查整个过程，并编写详细的调查报告，以确定是否需要根据实际情况重新评估过程。4.7.9如果在设置的参数范围内发生偏差，则必须缩小参数的范围，直到证明该范围内的操作是可接受的。4.8正常生产工艺参数4.8.1必须有整个生产流程主要流程参数的详细记录。4.8.2整个生产过程的核心工艺参数必须严格控制。保证存在的意义，保证产品的质量。4.8.3任何偏离主要流程参数范围的偏差均应作为主要偏差进行调查。4.8.4非关键工艺参数的范围偏差必须彻底调查原因，通过最终产品质量评估确定是否应包含在核心工艺参数中。4.8.5如果未超出相应参数范围，则在执行过程中始终偏离参数的中间，必须重新调查和评估参数的设置范围，如果需要调整，则必须有书面调查结果和处置意见，最后在QA确认后进行