关键工艺参数确认的SOP示例讲解

主要工艺参数确认的SOP示例1目的：定义关键工艺参数，建立关键工艺参数的选择和评价流程，加强对关键工艺参数的理解和识别，便于日常操作。2范围：总公司和分子公司原料药生产线的中间体和原料药产品的生产。 所有GMP条件下生产的中间体和原料药必须确认重要的工艺参数。3负责人：研发部、生产技术部、QC、QR、QA3.1研究开发部，生产技术部-组织和领导分析评估质量风险-起草确认草案和报告-具体实施确认工作-确认工作结束后，列出工艺参数、重要工艺参数-支持过程抗性分析-支持生产-提供与进程确认相关的文件-评估流程的执行情况，并确保执行所需的其他流程确认工作3.2生产部门-组织与领导过程耐受性分析-记录流程耐受性分析-根据流程规则的流程参数执行生产3.3检查室-在流程确认过程中提供分析支持-验证检查方法3.4品质管理部-支持质量风险分析-核准确认方案和报告-支持过程抗性分析-审核和批准的流程参数列表-检查流程规则中列出的流程参数的适当实现-评估流程验证后流程的实施情况(产品年度审查)3.5产品经理或项目主管-根据产品需求和客户要求，开始进程确认工作-审计和批准的制造工艺参数列表-在产品生命周期内进一步评估确认工作的申请4程序4.1名词解释重要的是为保证原料药符合规格标准，必须控制规定范围内的工艺步骤、工艺条件测试要求及其他相关参数和项目。 (来自ICH Q7A )过程控制在生产过程中进行检查，监视或及时调整流程，确保中间或API符合该标准。生命周期一个产品从最初的研究开发到进入市场到产品废止的全过程。工艺参数决定流程执行中条件的单一参数。 例如温度、压力、时间、搅拌速度、pH、进料量等.允许范围操作确认范围内的工艺参数，可生产出符合其质量特性的材料，而不改变其它参数。操作范围操作范围内的操作应该能够生产最高产量和最高品质的产品。 操作范围一般比允许范围窄，不一定超出操作范围影响产品的质量。4.2基本原则和内容4.2.1产品试制开发结束后，应初步确定重要的工艺参数并列入开发报告4.2.2确认重要工艺参数如下：确定可能影响API质量的工艺参数的主要属性-确定每个主要工艺参数的范围4.3 .先决条件4.3.1重要工艺参数应明确定义(最低要求是实验室条件下的定义)。4.3.2关键工艺参数的设定应经技术人员组织相关人员组织讨论后书面确认。4.3.3在确认重要工艺参数之前，分析成品标准的方法必须事先确认。4.3.4起始原料、中间体和最后的中间体应该已经确定。4.3.5确认了整个反应过程中使用的重要原料、中间体的来源。4.3.6中间体质量标准的设置，应确保该标准下的中间体获得合格的最终产品。 设定中间体的标准时，必须考虑可能产生影响的成品的所有标准。4.3.7中间体有明确的检测标准时，可作为设定重要工艺参数的参考标准。4.3.8涉及工艺变更时，必须重新评估重要工艺参数的设定。4.4 .质量风险评估14.4.1质量风险评估确定了这些参数对成品质量的影响。 因此，必须考虑设定重要工艺参数的全过程。 包括从研发到扩大生产的全过程。4.4.2评估此风险时，应由技术人员组织各有关人员进行评估。 最后，QA检查结果。4.4.3进行质量风险评估时，可按以下步骤进行4.4.3.1为什么要设定该参数，设定该参数的目的是什么，如何实现该参数的单元操作？ 4.4.3.2设定该参数，有无数据支持4.4.3.3此参数对产品质量的影响情况4.4.3.4是否因操作原因或分析原因而有偏差4.4.3.5发生偏差会产生多大的风险4.4.3.5是否考虑了放大时可能发生的放大效果4.4.3.6过程中是否可设定监视点4.4.3.7设备的特性是否影响该参数的设定4.4.3.8中间监督合理，是否有代表性4.4.4强调产品质量设计，同时考虑到产品质量不孤立，应与其他方面紧密相连。 例如实际操作状况、生产能力、三废的处理能力、安全、环境、健康等其他因素。4.4.5有充分理由证明参数对产品质量和产量没有重要影响时，参数可以不设置为重要参数，但必须形成书面确认资料，QA确认。4.4.6所有非关键工艺参数都是潜在的关键工艺参数，必须在实际生产中继续跟踪，确定其对产品质量和产量的影响程度。4.4.7质量风险评估确认过程由技术人员提交，制作相应文件，最后由QA确认。4.4.8质量风险评估的证明文件应包括：-流程概述-所有原材料和供应商-原料的质量标准和分析方法-潜在的质量风险-评估的理由-参数的设定范围、设定的依据4.4.9关键工艺参数的设定应尽量在实验室阶段确认，然后根据情况确认扩大的参数。 实验室确认阶段需要详细的数据支持。4.4.10实验室无法确认的参数可以转移到扩大过程中进行确认。4.4.11实验室确认，所有原材料规格应尽可能符合扩大生产的规格。 原料供应商和质量状况应详细记录。 如果由于特殊原因无法使用相同水平的配料，则应该有充分的理由确认由于配料水平的原因产品的质量和收率没有异常。4.4.12所有的分析方法，包括原料、中间体、控制过程、成品的分析方法都得到确认，证明合理。4.4.13产品的物理、化学和微生物等品质特性应予以确认和研究4.4.14参数范围制定的意图是为生产提供适当的范围，以减少可控异常的发生，但它不一定要延长到失败的边缘。 选择时通常至少包含两次预期范围内的执行数据。 参数范围的建立见附录1。4.4.15参数化的目的是提供可操作的空间以保证产品质量。4.4.16产品在放大时应注意放大效果的参数设置，特别是“时间”参数和“稳定”因素。4.4.17操作，应当合理中断操作，制定相应的时间和时间限制。4.5质量风险评估24.5.1质量风险评估2的目的是确认存在于重要工艺参数中的风险。 在确认之前，必须将这些参数考虑为重要的工艺参数。 风险评估的结果应书面报告。4.5.2参数不重要，有充分理由证明中间体、成品没有重大的质量和收率影响。4.5.3标识的加工可接受范围较窄的过程参数也应被列为潜在的重要过程参数。4.5.4参数作为关键或不作为关键，有非常明确的科学理论依据时，没有数据支持。4.6 .重要工艺参数确认报告4.6.1根据生产过程和结果，技术人员组织相关人员评估全过程，形成书面文件，QA确认。 确认在这些参数范围内生产的产品在质量上和收率上都达到了预期的水平。4.6.2确认报告应当包括：-质量风险评估1，质量风险评估2-检查方案-检查方案更改-实验室数据的索引-总结所有结果-工艺参数列表-已确认的所有供应商的列表-关于未解决问题的讨论4.6.3参数列表应包括对所有参数进行简单测试的结果，包括其依据、可接受范围和简单评估意见。 任何潜在的影响(影响质量、影响收率、影响操作等)都应提及。 注意潜在的重要工艺参数。4.6.4审计提供重要原料的供应商，确保它们的质量体系在华海许可的范围内。4.6.5确认报告由技术人员完成，最后QA批准后归档保存。4.7关键工艺参数的确认过程4.7.1确认工艺前，先确认工厂、设备等。 确认使用的设备满足工艺要求。4.7.2根据预先指定的方案审查进程。 分析人员检查各中间体、中间控制、成品。4.7.3生产技术人员组织项目组审查整个过程。 确认包括生产确认和分析确认，整个确认流程需要QA人员跟进。4.7.4建立合理的工艺参数范围应同时考虑设备的性能和工艺控制系统的使用范围，同时也应考虑操作性、安全性和生产能力等问题。4.7.5在扩大过程中，必须考虑扩大效果和设备原因引起的质量风险。 在扩大过程中也应该是优化过程，在确认过程中要找到有效的纠正措施。4.7.6生产时应考虑实际存在的固有偏差。 工艺参数的制作考虑到这一点，通常设置/- 3个标准偏差的设备来测量偏差。4.7.7由其他要素建立的关键工艺参数(科学推理、生产能力等)也应具有详细列表。 有必要反映在注册上。4.7.8所有偏差都应该记录下来。 技术人员组织适当人员进行调查。 在发生严重偏差的情况下，需要调查整个流程，编写详细的调查报告，并根据情况决定是否需要重新评估流程。4.7.9如果在设置的参数范围内发生偏移，则必须缩小参数范围，直到可以接受该范围内的操作为止。4.8 .正常生产过程中的工艺参数4.8.1整个生产过程的重要工艺参数应有详细记录。4.8.2整个生产过程的重要工艺参数必须严格控制。 确保它们存在的意义，保证产品质量。4.8.3任何偏离关键工艺参数范围的偏差都应当作为重大偏差来调查处理。4.8.4非关键工艺参数范围的偏差，应彻底查明原因，确认在最后产品质量评估中是否应列入关键工艺参数。4.8.5若未超出相应参数的范围，运行中始终偏离参数的中间值，应重新调查和评价参数的设定范围，需要调整时，需要书面调查结果和处置意见，最后QA确认后再进行调整。4.9 .重申4.9.1重要工