比阿培南治疗急性细菌性感染的多中心随机对照临床试验1

Chin J Clin Phar macol?83? ? ? Vol ?26 No? 2 February 2010( SerialNo?124) 临床研究 Clinical Study 比阿培南治疗急性细菌性感染的多中心随机对照 临床试验 M ulticenter ,rando m ized controlled clinical trial of biapenem in the treat ment of acute bacterial infections 收稿日期: 2009- 12- 14 修回日期: 2010- 01- 15 作者简介: 杜丰 ( 1974-), 女, 讲师, 主要从事 肾脏病临床研究 通讯作者: 李德天, 教授, 博士生导师 T e:l ( 024) 83956984 E? mai: l lidetian126 163? com 杜 ? 丰, 苏雪松, 边晓慧, 李德天 (中国医科大学 附属盛京医院 肾内科, 沈阳 110004) DU Feng,SU Xue- song , BI AN Xiao- hu,i LIDe- tian ( Departmentof Nephrology,Sheng JingH ospital , ChinaM edical Universi? ty, Shenyang 110004, China) 摘要: 目的? 评价比阿培南 (?内酰胺类抗生素 )治疗急性细菌感染的有效性和 安全性。方法? 用多中心随机开放平行对照研究方法, 共入选有效病例 272例, 其中试验组 (比阿培南 ) 135例, 给药剂量: 比阿培南每次 300mg , 每日 2次静脉 滴注; 对照组 (亚胺培南 /西司他丁钠 )137例, 每次亚胺培南 500mg , 每日 3次静 脉滴注。一般疗程均为 7 14天, 最短不少于 5天。结果? 试验组与对照组临 床痊愈率分别为 62?79% 和 55?64% ; 总有效率分别为 93?8% 和 88?72% ; 细菌 清除率分别为 90?41 % 和 88?33% ; 药物不良反应发生率分别为 10?37% 和 11?03% 。结论? 比阿培南治疗临床常见急性细菌性感染安全、 有效。 关键词: 比阿培南; 亚胺培南 /西司他丁钠; 细菌性感染 中图分类号: R515 ; R978?11? ? ? 文献标识码: A 文章编号: 1001- 6821( 2010) 02- 0083- 06 Abstract : Objective ? To evaluate the efficacy and safety of biapene m versus i m ipene m /cilastatin in the treat ment of acute bacterial infections? M ethods? A multicenter ,random ized ,controlled clinical trial was car? ried out? In the study ,135 proper patients were enrolled in biapene m ( trial group ),while 137 proper patients were enrolled in i m ipene m / cilastatin ( control group) ? The daily dose of biapenem and i m ipene m / cilastatin are 600 mg and 1500 mg respectively? The treat ment duration for both groupswas from 7 to 14 days? Results?The cure rate for trial and controlwas separately 62?79 % and 55?64 % ? The effective rate for trial and controlwas separately 93?8% and 88?72 % ? The bacterial erad? ication rate for trial and control was separately 90?41 % and 88?33 % ? The incidence of drug adverse reaction was 10?37 % and 11?03 % ,re? spectively? Conclusion? Biapenem is both effective and safe drug for a? cute bacterial infection? Key words :biapenem;i m ipene m /cilastatin; bacterial infection 碳青霉烯 ( carbapene m )类抗生素是 20世纪 70年代发展起来的 ?内酰胺全新结构的抗生素。它对 G - 和 G + 菌、 需氧菌和厌氧菌等 均具有超强的抗菌作用, 并有良好的组织渗透性。比阿培南 ( biapen? em)由日本 Lederle公司研制; 并于 2001年在日本上市。其具有广谱 抗菌、 强大的短时杀菌力、 临床疗效好和对绿脓的优秀抗菌力等特 点 1- 2。本试验以国产注射用亚胺培南 /西司他丁钠 ( i m ipene m / cilastatin for injection)为对照药, 进行多中心随机对照试验, 评价国产 84? ? ? 中 国 临 床 药 理 学 杂 志 ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? 第 26卷? 第 2期?2010年 2月 (总第 124期 )? ? ? ? ?注射用比阿培南治疗急性细菌感染的有效性和安 全性。 材料、 对象与方法 1? 试验设计 按照中国药物临床试验质量管理规范的原则进 行 3?1类临床试验, 用多中心随机开放、 平行对照的 试验设计, 用 1?1区组随机法。本试验方案得到中国 医科大学药物临床试验伦理委员会批准。 2? 病例选择 为住院患者及依从性较好的门诊患者; 疾病诊断 以上海医科大学实用内科学编委会编 实用内科学 ! 第 12版 3 为诊断标准。 入选标准? 年龄 18- 70岁, 性别不限; 根据临床 症状、 体征和实验室检查, 符合中重度细菌性感染; 经 细菌学检查, 受试者为对试验药物和对照药物敏感的 细菌引起的急性呼吸系统或泌尿系统感染, 且需全身 抗生素治疗; 肺炎诊断需有 X线证实; 试验前 72 h未 用过抗生素治疗, 或试验开始前 48 h经其他抗菌药物 治疗无效并单用本研究药物者。患者同意参加本试 验, 并签署知情同意书。 排除标准? 对青霉素类或头孢菌素类抗菌药物 过敏或过敏体质者; 细菌药敏试验对试验药物和 /或 对照药物耐药者; 病毒、 真菌、 结核、 支原体、 衣原体、 或军团菌等其他致病微生物感染者; 妊娠、 哺乳期妇 女; 严重心 (心功能 3- 4级 )、 肝 ( Al T、 AST 为正常 1?5倍 )、 肾 ( Scr 133 ? mol L - 1 )功能不全或造血功 能障碍、 出血倾向及出血性疾病患者; 有中枢神经系 统疾患 (包括有癫痫等抽搐史 ); 晚期肿瘤; 免疫功能 缺陷者; 有吸毒、 酗酒史者; 需同时应用其他抗感染药 物者; 3个月内接受过其他临床试验药物治疗者; 依从 性差、 不能按方案完成试验者; 研究人员认为该受试 者不可能完成本研究。 剔除标准? 试验过程中发现有不符合试验方案 者; 试验期间加用或换用其他抗生素者; 用药不足 72 h或因故中断治疗, 无法评价疗效者; 因严重不良反应 停药者不纳入疗效分析, 但应纳入安全性分析; 失访 及研究人员认为需退出试验的任何情况。 3? 试验病种与菌种 下呼吸道感染? 包括细菌性肺炎、 急性细菌性支 气管炎、 慢性支气管炎急性发作、 支扩合并感染等。 泌尿道感染: 包括急性肾盂肾炎、 慢性肾盂肾炎急性 发作、 复杂性尿路感染等。以上病种均以中、 重度感 染为主。 菌种? 对本组试验药和对照药敏感的肺炎链球 菌、 溶血性链球菌、 葡萄球菌、 肠球菌属、 流感嗜血杆 菌、 卡他莫拉菌、 克雷伯菌属、 大肠埃希菌、 变形杆菌 属、 肠杆菌属、 枸橼酸杆菌属、 沙雷杆菌属、 假单胞菌 属等。 4? 药品 试验药: 注射用比阿培南, 规格: 每瓶含比阿培南 300mg , 批号: 20060519 , 天津帝士力投资控股集团有 限公司提供; 对照药: 注射用亚胺培南西司他丁钠 (商 品名: 泰能 ), 规格: 每瓶含亚胺培南 /西司他丁钠为 500mg?500 mg, 批号: w1043 、 06131、 07284 , 杭州默沙 东制药有限公司生产。 5? 分组与给药方法 对符合入组条件的患者, 根据就诊先后顺序, 按 随机分组的编码表对病人进行分组。试验组用注射 用比阿培南, 每次 300mg, 每日 2次静脉滴注, 应用生 理盐水 100 mL稀释, 滴注时间 30 60 m in 。对照组 用注射用亚胺培南 /西司他丁钠, 每次 500mg(亚胺培 南含量 ), 每日 3次静脉滴注, 应用生理盐水 100 mL 稀释, 滴注时间 30 60 m in 。疗程均为 7 14天, 最 短疗程不少于 5天。 6? 观察指标 临床观察? 试验期间, 由有经验的医生密切观察 并详细记录患者症状、 体征变化, 并按观察表要求准 确记录。 实验室及辅助检查 ?# 血常规: 于给药前、 给药 后第 5日 (给药前白细胞和 /或中性粒细胞升高者 )及 给药结束后第 1日, 分别检查 1次。 尿常规: 于给 药前、 给药后第 5日 (呼吸系统受试者若基线正常不 需复查 )、 给药结束后第 1日, 各检查 1次。%血生化 检查: 肝肾功 能 ( ALT、AST、 ALP、TB、DBIL、GGT、 BUN、 Scr)、 空腹血糖 ( GLU )于给药前、 治疗结束后第 1日, 各检查 1次。 X线检查 (下呼吸道感染 ) ? 治疗前与治疗结束 后第 1天, 各检查 1次。 细菌学检查 ? 于治疗前、 治疗结束后第 1天, 分 别采取感染部位的标本 (如痰液、 中段尿液 )作细菌培 养和种属鉴定。用 K- B法, 做比阿培南、 头孢克肟、 哌拉西林 /他唑巴坦、 头孢派酮 /舒巴坦、 亚胺培南 5 种药物的药物敏感试验, 细菌培养阳性率要求 50 % 以 上。所有的致病菌株, 集中于组长单位进行复核鉴 定, 统一进行 MIC 测定, 并保留菌种以备上级部门 核查。 Chin J Clin Phar macol?85? ? ? Vol ?26 No? 2 February 2010( SerialNo?124) 7? 疗效判断标准 临床疗效 ? 依据临床症状、 体征、 实验室检查、 细 菌学检查, 进行综合评价以确定临床疗效。根据 1988 年 抗菌药物临床试验指导原则 ! , 按痊愈、 显效、 进步 和无效 4级评定。根据痊愈和显效病例, 计算其有 效率。 细菌学疗效 ? 按病原菌清除、 假定清除 (呼吸系 统 )、 部分清除、 未清除、 替换和再感染 6级评定。 8? 药物不良反应观察 试验结束后, 评价不良事件与试验药物的关系, 按肯定有关、 很可能有关、 可能有关、 可能无关、 无关 5 级评定, 前 3者计为药物不良反应。若有发生致命、 致残、 危及生命的严重不良事件, 在积极抢救的同时, 必须在 24 h内立即告知临床研究负责单位伦理委员 会、 申办单位和上报国家药品监督管理局药品注册 司。 9? 数据管理与统计分析 定量资料用 t检验求出 P 值; 定性资料用卡方检 验计算 2值; 根据需要用精确概率法 ( F isher exact test)求出 P 值; 统计分析用用 SAS( ver 9?1?3)版软件 进行。 结? ? 果 1? 一般资料 本次试验共入组病例 272例, 试验组 135例, 对 照组 137例。安全性可评价病例 271例, 试验组 135 例, 对照组 136例; 疗效可评价病例 240例, 试验组 115例, 对照组 125例。共淘汰病例 31例, 试验组 20 例, 对照组 11例。进入安全性评价的 271例中, 呼吸 系统 132例, 泌尿系统 139例。疗效可评价的 240例 中, 呼吸系统 114例, 泌尿系统 126例。入组时, 试验 组和对照组的病例来源、 患者的性别、 年龄、 身高、 体 质量、 病情严重程度、 治疗天数等经统计学分析比较 差异无统计学意义 (P 0?05), 见表 1 。 2? 临床疗效比较 治疗结束后, 试验组 (比阿培南组 ): 痊愈 73例, 显效 38 例, 进步 4例, 没有无效病例, 痊愈率为 63?48 % , 有效率为 96?52 %; 对照组 (亚胺培南 /西司 他丁 ) : 痊愈 72例, 显效 42例, 进步 9例, 无效 1例, 痊愈率为 58?06 % , 有效率为 91?94 % , 2组总的痊愈 率和有效率比较无统计学差异 (P 0?05)。其中, # 呼吸系统的细菌性肺炎: 对照组和试验组痊愈率分别 37?04 % 和 58?52 % , 有 效 率 分 别 为 81?48 % 和 94?12 %; 支扩合并感染: 对照组和试验组痊愈率分 别 20 % 和 21?74 % , 有效率分别为 100 % 和 91?3%。 %急性肾盂肾炎: 对照组和试验组痊愈率分别 为 83?87 % 和 96?43 % , 有 效率 分别为 93?55 % 和 100 %; 复杂性尿路感染: 对照组和试验组痊愈率分 别为 66?67 % 和 75 % , 有效率分别为 100 %和 87?5%, 2组比较无显著性差异 (P 0?05) , 见表 2 。 表 1?2组一般资料比较 Table 1? General data of the patients in two groups Variable Control ( n= 136) Trial (n= 135) Source( outpatient/ inpatient)61/7559/76 Sex(M /F)58/7854/8 Age( year)45. 54 ( 15 . 0546. 39( 15 . 26 Height( cm)165. 58( 6 . 39164 . 89( 6 . 51 W eight( kg)59. 03( 8 . 987. 76( 2 . 49 Severity of infection( moderate/severe)79/5774/60 Duration of treat ment ( day)59. 64 ( 10 . 737. 94( 2 . 56 T ria: l Biapenem for injection; Contro: l I mipenem /cilastatin for injection ; Comparison of t wo groups , P 0?05 3? 细菌学疗效比较 在 240例完成病例中, 124 例病人细菌培养阳 性, 分离出细菌 133株。其中: 试验组, 108例中有 57例细菌培养阳性, 分离出细菌 68株, 阳性率为 52?78% ; 对照组,118例 中有 67 例细菌培养阳 性, 分离出细菌 65株, 阳性率为 56?78% ,2组细 菌培养阳性率比较无统计学差异 (P 0?05) 。 治疗结束后, 试验组 68株细菌清除 64株, 细 菌清除 率为 93?44 % ; 对照 组 65 株细菌 清除 54 株, 细菌清除率为 83?56% ,2组细菌清除率比较 无显著性差异 ( P 0?05)。 4? 药物敏感性 本次试验共分离出致病菌 133株, 对比阿培南、 亚胺培南、 头孢克肟、 哌拉西林 /他唑巴坦、 头孢哌酮 / 舒巴坦的敏感率分别为 89?71 %, 98?55 % , 56?25%, 75%, 85?29 %。药敏结果显示, 所检出的细菌对比阿 培南的敏感率与亚胺培南相当 (P 0?05) , 高于头 孢克肟、 哌拉西林 /他唑巴坦、 头孢哌酮 /舒巴坦 (P 0?05 表 3? ? 临床分离的致病菌对 5种抗生素的敏感性 Table 3? The susceptibility of strains of clinical isolates to 5 antibiotics ?Pathogen ( No? of strain) ? BiapenemIi mipenemCefixi mePiperacillinCephalosporins SIRSIRSIRSIRSIR Escherichia coli( 58)5224580039109441044756 Serratia marcescens ( 5)500500500500500 M organella( 1)100100100100100 Staphy lococcus( 8)503800008710800 Streptococcus( 2)200200110101101 Enterobacter aerogenes( 19)1900190073911441531 K lebsiella( 5)500500302410410 Pseudomonsa( 16)1303140284413121402 Acinetobacter alcoaceticus( 1)100100001100100 Staphy lococcus haemoly ticus( 3)201300300300300 M oraxella catarrhalis( 3)300300300300300 Proteusvulgaris( 8)800800710602701 Citrobacter freundii( 1)100100100010100 Enterococcusfaecalis( 0)000000000000000 O ther gram positive bacteria( 2)200200002200200 O ther gram negative bacteria( 1)100100001100100 T otal120211131027819361021813113911 Susceptivity rate(% )89 . 7198. 5556 . 257585. 29 S? Suscep tiv ity;I ? Inter media; R? Resistance; Prulifloxacin vs ciprofloxacin,cefaclor and amox icillin , P 0?05)。 讨? ? 论 碳青霉烯经临床应用证明, 对各种细菌感染疗效 优异, 毒副反应少。比阿培南 ( biapene m )作为碳青霉 烯类的新成员, 具有广谱抗菌、 强大短时杀菌力、 临床 疗效好及对绿脓杆菌较强的抗菌力等特点 4。 本试验共完成有效可评价疗效病例 240例, 包括 呼吸系统感染和泌尿系统感染, 以中重度感染性疾病 为主。试验组和对照组分别为 115例和 125例。纳 入药物不良反应分析的病例共 271例。本试验结果 显示: 试验组和对照组的痊愈率分别为 63?48 % 和 58?06 % , 有效率分别为 96?52 % 和 91?94 % ,2组比 较无显著性差异 (P 0?05)。 2组单病种的临床疗 效比较亦无显著性差异。 试验组和对照组治疗前细菌培养阳性率分别为 52?78 %和 56?78 % , 统计学检验无显著性差异 (P = 0?55 ) 。治疗结束后, 试验组 68株细菌清除 64株, 细菌清除率为 93?44%; 对照组 65株细菌清除 54株, 细菌清除率为 83?56% ,2组细菌清除率比较无显著 性差异 ( P 0?05)。本次试验共分离出致病菌 133 株, 对比阿培南、 亚胺培南、 头孢克肟、 哌拉西林 /他唑 巴坦、 头孢哌酮 /舒巴坦的敏感率分别为 89?71%, 98?55 %, 56?25%, 75 % , 85?29 % 。药敏结果显示, 所 检出的细菌对比阿培南的敏感率与亚胺培南相当 (P 0?05); 但是明显高于头孢克肟、 哌拉西林 /他唑巴 坦、 头孢哌酮 /舒巴坦 (P 0?05)。 经研究者判断, 药 物不良反应 发生率, 试验 组为 10?37 %, 对照组为 11?03 %。同文献报道相似 7。试 验组不良反应类型主要为肝功异常, 血常规异常改 变; 异常均为轻中度, 停药后均恢复正常, 未影响疗 程。 本研究表明, 注射用比阿培南抗菌谱, 抗菌活性 强, 可用于治疗各种敏感菌所引起的呼吸道、 泌尿道 感染, 安全、 有效, 使用方便, 耐受性好。 参考文献: 1 ? K ohno S, Tomono K, M aesaki S, et al? Comparison of four carbap? enems;i mipenem- cilastatin, panipenem- betam ipron, meropen? em,and biapenem with review of cliniacal trails in Japan J ? A cta M ed Nagasaki , 1998; 43: 12- 18? 88? ? ? 中 国 临 床 药 理 学 杂 志 ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? 第 26卷? 第 2期?2010年 2月 (总第 124期 )? ? ? ? 2 ? Brismar B, Akerlund JE , Sjostedt S, et al? Biapenem versus i m i ? penem /cilastatin in the treatment of complicated intra- abdom inal in? fections :report from a Swedish study group J ? Scand J InfectD is , 1996; 28: 507- 512? 3 ? 陈灏珠 ? 实用内科学 (第 11版 ) M ? 北京: 人民卫生出版社, 2002 : 1549- 2047? 4 ? Tsuchi mochiN, Takuma T, Shi mono N, et al? Anti microbial suscep? tibility and mo lecular epidem iological analysis of clinical strains of Pseudomonas aeruginosa J ? J Infect Che mother, 2008; 14 : 99- 104? 5 ?BassettiM, N icolini L,Esposito S ,et al? Current status of newer carbapenems J ? CurrM ed Chem, 2009 ; 16 : 564- 575? 6 ? Tsuchi mochiN, Takuma T, Shi monoN, etal? 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