生物药剂学第七章药动学概述VIP

山西医科大学药学院张淑秋,第七章药物动力学概述,第七章药物动力学概述,本章要求掌握药物动力学的定义和研究内容。掌握消除速率常数、半衰期、表观分布容积、清除率的定义和意义。掌握房室模型等基本概念。了解药动学的发展概况及进展。了解药物浓度和药理效应之间的关系。,Chapt7IntroductionofPharmacokinetics,1定义及发展概况2PK研究内容3基本参数与概念,1定义及发展概况,定义(Pharmacokinetics)是应用动力学原理和数学方法定量研究药物在体内的吸收、分布、代谢及排泄过程的量变特征和变化规律。,发展与起源,起源：1919Widmark发表第一篇用数学公式描述药物体内动态的论文；发展：50年代美国科学家Levy,Wagner,Gibaldi对药物动力学的形成和研究起到推动作用；承认：1972byInternationalCenterforAdvancedStudyintheHealthSciences,USA隔室模型、统计矩理论、生理学模型、群体药动学理论等。,1定义及发展概况,进展临床药物动力学(clinicalpharmacokinetics)：疾病状态、病人特征对药动学影响，优化给药方案。群体药物动力学(populationpharmacokinetics)：利用稀疏数据研究群体特征、变异及影响因素。药动药效结合模型(PK-PDcorrelation)：血药浓度与药理效应的关系及随时间的变化规律。生理学模型(physiologicallybasedpharmacokineticmodel):药物的体内过程、机体解剖特性、生理生化参数之间的数学关系。,2研究内容,药动学的基本任务理论上创建模型并求解。在实验中求参数，把握药物体内量变过程的规律。应用参数（指导药物剂型设计，评价生物等效性，临床设计给药方案，指导结构改造、新药设计等）。,3基本概念、常用参数,房室模型(modelofcompartment)假定机体是由一个或多个单元构成的体系，各单元内药物的分布达到平衡。药物的体内过程即为单元与单元间的转运，这些单元即为隔室，这种理论即为隔室理论。,单室模型,双室模型多室模型,1一室模型假设机体是一个单元，给药后药物立即分布于全身的体液和组织中，达到分布平衡。,注意：血药浓度不一定等于组织浓度，但可以代表组织浓度的变化。,二室模型认为机体可分为两部分，中央室和周边室，假设给药后药物立即分布到中央室，达到分布平衡，再以较慢的速度分布到周边室。,1隔室模型具有相对性、客观性和抽象性；2模型是抽象的，但具有科学性。3.基于实验数据，用数学公式描述，能符合实际情况，具有客观性；4.模型是相对的。实验条件或数据处理方法不同，可拟合显示不同的模型。5.隔室模型的划分主要是以分布速度为依据；,隔室模型的意义,单室模型,双室模型,速率过程(rateprocesses),一级速率过程(firstorderprocess):吸收、消除、排泄t1/2与X0无关，AUC与X0成正比-dC/dt=kC零级速率过程(firstorderprocess):静滴给药、恒速吸收t1/2随X0增大-dC/dt=k非线性动力学过程（Michaelis-Menten方程）：主动转运、酶代谢过程t1/2、AUC与X0不成比例-dC/dt=VmC/(Km+C),3基本概念、常用参数,firstorderprocessesvszeroorderprocesses,nonlinearprocesses,k：总一级消除速率常数ke：肾排泄一级消除速率常数kb：生物转化一级消除速率常数ka：一级吸收速率常数k0：恒速滴注给药速度（零级）km:米氏代谢速度常数,速度常数（k）,消除速度常数（k）,特点：加和性k=kb+ke+kbi+klu+.,Fe=ke/k,Fb=kb/k，.,消除速度与体内药量或血药浓度间的比例常数，即单位时间内药物消除的百分数。单位：h-1,例1：已知苯甲异恶唑青霉素k=1.386h-1,其中剂量的30%以原形经肾脏排泄，其余全部经肝代谢，求肝代谢速度常数？假定肾功能因故降低了70%，消除速度常数将如何变化？,Fb=kb/k=70%Fe=ke/kkb=1.3860.7=0.970(h-1)ke=1.3860.3=0.416(h-1),ke=ke30%=0.41630%=0.125(h-1),k=ke+kb=0.125+0.97=1.095(h-1),是体内药量（或血药浓度）减少一半所需的时间。单位：ht1/2=0.693/k,特征参数，主要由消除器官的功能状态有关。t1/2的变化提示肝肾功能变化。指导给药方案设计，t1/2越长，药物消除越慢，持效时间越长，给药间隔越长。推测各时间体内残余药量。1t1/250%2t1/225%3t1/212.5%4t1/26.25%,生物半衰期（biologicalhalflife,t1/2),是体内药量与血浆药物浓度之间的比例常数。单位：L或L/kgVd=X/C,表观分布容积(apparentvolumeofdistribution,Vd),无生理意义，但反映药物的分布情况。Vd值越大，说明药物在组织中的分布广；Vd值越小，说明药物组织分布少，而在血液中的分布广，或血浆蛋白结合率高。一般水溶性药物表观分布容积较小,脂溶性药物表观分布容积较大根据C求X。,血药浓度时间曲线下面积(areaunderthecurve,AUC),是指血药浓度对时间作图所得的曲线下的面积。AUC反映药物体内药量，即药物吸收的情况。是生物利用度的基本参数。,生物利用度（Bioavailability）,FDAdefination:therateandextenttowhichtheactiveingredientoractivemoietyisabsorbedfromadrugproductandbecomesavailableatthesiteofaction.三个基本参数：Cmax、tmax、AUCFAUCT/AUCR100,总体清除率（totalbodyclearance）,单位时间内从体内清除的药物所占的表观分布容积。,特点：CL具有加和性CL=CLr+CLh+.,内在清除率（CLint,intrinsicclearance):是指在没有血流限制的情况下，肝代谢的总体能力，反映所有代谢酶的固有活性。,Laplace变换：微分方程的求解；积分式的求解等；线性回归：药动学参数的求算。半对数曲线：lgC-torlnC-t,药动学中常用数学方法：,拉普拉斯变换（L氏变换）：可用于解线性微分方程组。函数f(t)的L氏变换函数Lf(t)：,称F(s)或Lf(t)是f(t)的拉氏变换函数或象函数；f(t)象原函数,简单函数的L氏变换,1.常数f(t)=A,2.指数函数f(t)=e-at