生育期女性hpv感染防治策略 ppt课件

生育期HPV感染抗病毒策略,月坛社区卫生服务中心孙艳格,主要内容,HPV的研究历程HPV病毒学基础知识HPV感染对机体的影响HPV检测方法HPV感染预防HPV感染治疗,HPV的研究历程,上世纪70年代末，Harald zur Hausen 首先提出人乳头瘤病毒(Human papilloma virus HPV)可能是宫颈癌的致癌病毒。,1977年，Laverty在电镜中观察到宫颈癌活检组织中存在人乳头瘤病毒颗粒； (Laverty CR, et al., Adenovirus infection of the cervix , Acta Cytol, 1977, 21(1): 114-117),HPV的研究历程,1989年左右，Keerti Shah等发现99.7%的宫颈癌与HPV感染有关，证实了宫颈癌与HPV感染有直接关系。 （Muoz N, et al., The causal link between HPV and invasive cervical cancera population-based case-control study in Colombia and Spain, Int. J. Cancer, 1992, 525:743-749）,HPV的研究历程,1995年，国际癌症研究机构 (IARC)专题讨论会通过HPV感染是宫颈癌的主要原因；,2005年，IARC/WHO推荐HPV检测可以用于宫颈癌筛查；,HPV的研究历程,HPV的研究历程,2008年10月6日公布Harald zur Hausen获诺贝尔生理学或医学奖。,在“诺奖”评审委员会发布的新闻公告中，这样写道，“拉尔德楚尔豪森敢于摒弃教条，他所做出的探索性工作，让人类了解了HPV与宫颈癌的关系，促进了针对HPV疫苗的开发”。 宫颈癌也由此可能成为人类通过注射疫苗、筛查和早诊早治来预防，并被消除的第一个恶性肿瘤。,唯一病因明确，唯一可以早期预防和治疗，唯一可以彻底根除的癌症。,HPV的研究历程,病毒学基础知识,病毒学基础知识,小双链环状DNA病毒基因组长约8Kb直径5055nm，由72个病毒壳粒包被嗜上皮性和较高的种依赖性自然界中呈裸核休眠状态，生存能力强。,病毒学基础知识,目前世界上已发现的110 余种HPV,大约35种型别涉及生殖道感染，约20种与肿瘤有关。根据不同型别HPV与癌发生的危险性高低分为高危型和低危型2种。,病毒学基础知识,病毒学基础知识,八个基因, 根据上皮分化阶段的早、晚分别命名为早期基因（E）和晚期基因（L）,E1, E2, E5, E6 和 E7 在上皮分化的早期阶段就能表达, E4 可在上皮分化的整个过程中表达. 它们调控病毒的转录和复制,并作用于宿主的基因组,HPV16,L1: 主要衣壳蛋白，是疫苗的主要成分,L2: 次要衣壳蛋白，是市售抗体的主要识别位点,E4：结合并破坏细胞角蛋白网，形成挖空细胞的外观,E2：负性调节E6和E7，维持凋亡和细胞周期的调控。通常在病毒发生整合（病毒整合时会破坏E2基因的结构）时失活,HPV 的主要致癌基因 E6 通过抑制 p53而阻断凋亡 E7 通过抑制pRB使细胞周期失控,X,E6&E7,E2,良性湿疣,在上皮分化的终末阶段L1&L2 开始表达，并组装形成病毒衣壳 最后完整的病毒颗粒从细胞内释放出来大量E4 聚集溶解细胞骨架蛋白 呈现挖空细胞的外观,低水平表达，以维持病毒基因组和细胞的生长,负性调节 E6&E7 保持细胞的分化和成熟 确保能够产生完整的病毒颗粒,一过性 HPV 感染,E6&E7,在细胞发生恶变时丧失分化的能力 不同程度的 细胞不成熟性DNA多倍体的出现 核的非典型性持续的增生能力 分裂相增多,高级别 CIN,蛋白表达水平增高 凋亡被阻断、细胞周期失控 细胞开始发生恶变,在病毒整合时被破坏,持续性 HPV 感染,E2,病毒学基础知识,传播途径性接触传播 丈夫阴茎HPV的存在可使妻子宫颈受染的危险增加9倍；相同的HPV型别可以在性伴侣中检出；与此相反，处女通常是检测不到HPV感染。,病毒学基础知识,传播途径直接皮肤接触:也是主要的传播方式之一。 母婴传播HPV不通过精液或血液传播,母亲,Add Your Text,婴儿,产道,产后接触,HPV的母婴传播,HPV感染对机体的影响,HPV,感染例数,总病,例数,宫颈,咽,肛门,口腔,喉,外阴,阴茎,每年病例数,0,100,000,2,00,000,3,00,000,4,00,000,5,00,000,HPV感染对机体的影响,HPV感染对机体的影响,低危型HPV感染平均持续时间是4.8个月，高危型HPV感染平均持续时间大概是8个月。HPV感染的最常见的结局是没有明显的临床表现，绝大部分会被机体免疫力自动清除。 Richardson,et al. 2003,HPV感染对机体的影响,只有持续的高危型的HPV感染才会发生CIN或CC。一般平均8-24月可发生CIN1、CIN2和CIN3，再平均8-12年可发生浸润癌。,HPV感染对机体的影响,CIN、 CIN 、CIN转归率 CIN中57%消退，32%持续存在，11%发展成为CIN ，若治疗，治疗后极少复发。CIN转归率43%，约22%进展为CIN。CIN转归率32%，可以由低级别CIN 发展而来，也可以由原无病变的上皮直接发展而来，但因均为回顾性研究，确定进展时间有一定困难。 Adapted from str, Int J Gynecol Pathol, 1993,全球HPV感染与相关疾病的流行病学现状,2002年子宫颈癌: 49.3万 1,高度癌前病变: 1千万 2,低度子宫颈病变: 3千万 2 （非癌前期病变）,生殖器疣: 3千万 3,致癌HPV类型,无临床症状的HPV 感染: 3亿 2,1. Parkin DM, Bray F, Ferlay J, Pisani P. CA Cancer J Clin. 2005;55:74108. 2. World Health Organization. Geneva, Switzerland: World Health Organization; 1999:122. 3. World Health Organization. WHO Office of Information. WHO Features. 1990;152:16.,非致癌HPV类型,SIL = Squamous intraepithelial lesion - CIN : Cervical intraepithelial neoplasia,HPV感染与子宫颈癌发生发展的自然史,HPV主要检测方法,1.PCR-HPV2.HC-23.原位杂交,HPV基因分型检测试剂盒操作步骤,HPV基因分型检测试剂盒的结果,单重感染,多重感染,杂交膜探针分布示意图,HPV16,HPV16,HPV33,HPV53,HPV66,杂交捕获(HC)试验,HC-2的结果,是否有高危型感染高危型包括13种HPV（16，18，31，33，35，39，45，51，52，56，58，59和68）,宫颈细胞样本的采集,月经期不可采集标本。（减少给受检者的损伤）月经正常妇女，在月经来潮后1018天为最佳检查时间不可在碘试验和醋酸试验之后采集样本。（可能会抑制PCR反应）检查前48小时内不要作阴道冲洗，不要用避孕药膏等阴道内用药物。（可能会抑制PCR反应）检查前48小时最好不要行性生活。（一过性假阳性） 样本采集后，注意避免交叉污染。,HPV病毒感染预防,一级预防增加免疫力减少病毒传播机会：避免不洁性生活、安全套预防接种,HPV疫苗,四价疫苗（HPV6，11，16，18）二价疫苗（HPV16,18）中国需要适合自己的宫颈癌疫苗,HPV病毒感染预防,二级预防早期筛查,宫颈癌最佳筛查方案流程图,高危HPV检测 + 液基细胞学检查,HPV阴性CytoASC-US,HPV阳性CytoASC-US,HPV阴性CytoASC-H,HPV阳性CytoASC-H,阴道镜检查/多点活检+ECC,随访（次/35年）,随访（次/年）,相应治疗,(+),(),细胞学检查结果,根据美国资料（5000万妇女/每年） 宫颈刮片结果 93% 妇女：正常 7%：异常宫颈鳞状上皮细胞异常 和 宫颈腺上皮细胞异常不典型鳞状上皮细胞（ASC）： 不典型腺细胞（AGC）（1）ASC-US AGC-倾向瘤变（2）ASC-H 宫颈管内腺原位癌（AIS）低度鳞状上皮内病变（LSIL）高度鳞状上皮内病变（HSIL）可疑鳞癌 或 / 鳞癌（SCC?/SCC）,宫颈癌一般筛查方案流程图,高危HPV检测+传统巴氏涂片,HPV阴性CytoASC-US,HPV阳性CytoASC-US,HPV阴性CytoASC-H,HPV阳性CytoASC-H,阴道镜检查/多点活检+ECC,随访（次/35年）,随访（次/年）,相应治疗,(+),(),23 890(筛查人数),细胞学(-)HPV(-)21 409,细胞学(+)HPV(-)488,细胞学(-)HPV(+)370,细胞学(+)HPV(+)523,阴道镜检查533,无病例发现,发现3例,发现59例,发现114例,HPV分型检测应用（1）-筛查,HPV分型检测应用（1）-筛查,世界范围内不同地区人群感染的HPV型别不尽相同，中国不同省市感染的HPV型别的比率各有差异，北大医院在宫颈病变患者中检出的HPV16、58、52、33、31、18和51型7种常见亚型。,HPV分型检测应用（1）-筛查,1.欧洲妇产科传染科协会已将HPV的检测列为宫颈癌的普查项目，目前正在进行大规模评估。2.美国癌症协会也将HPV检测与TCT检查相结合用于30岁以上的妇女普查，两种检查均阴性，每3年复查1次；若HPV阳性，每1年复查1次。3. 南非检测HPVDNA用于宫颈癌筛查的方法，发现HPV的敏感性相当于或优于细胞学检查。,HPV分型检测应用（2）-阴道镜适应征,30妇女，细胞学未见上皮内病变和恶性细胞，HPV16，18建议阴道镜。 2006 consensus guidelines for management of women with abnormal cervical cancer screening tests www.AJOG.ORG,HPV分型检测应用（2）-阴道镜适应征,Plummer et al10058例宫颈癌，8550宫颈鳞癌，1508宫颈腺癌和宫颈腺鳞癌HPV16感染与宫颈癌的相关具有普遍意义。宫颈鳞癌：HPV16占46-63%；HPV18占10-14%宫颈腺癌和宫颈腺鳞癌：HPV18占37-41%； HPV16占26-36%。,HPV分型检测应用（2）-阴道镜适应征,CIN23 HR-HPV: 94.0%常见亚型：HPV16、 33、58、31和52型Logistic Regression分析：HPV16、33和31与CIN23相关，是主要致病型 国家十五科研攻关项目,HPV分型检测应用（3）-ASCUS分层,ASC病例的管理(ASCCP)大于20岁人群6个月后重复细胞学检查高危型HPV检测（可以用残留的液基做）阴道镜检查（40-60%） 2006 consensus guidelines for management of women with abnormal cervical cancer screening tests www.AJOG.ORG,HPV分型检测应用（3）-ASCUS分层,Shlay J et al. 195例细胞涂片为ASCUS后平均64（12430）天 行阴道镜检查和HPV检测，阴道镜异常再行活检结果:高危HPV总阳性率 31.3% CIN I 36.4% CIN II-III 93.3% Obstet Gynecol,2000;96:410,HPV分型检测应用（3）-ASCUS分层,316例ASCUS患者中, CIN级以上的阳性检出率为18.99%（60316）,宫颈细胞学诊断为ASCUS中,HR-HPV阳性率为68.99%（218316），ASCUS 组中HR-HPV阳性患者CIN级以上宫颈病变的检出率高于HPV阴性者，差异有统计学意义（P0.001）,Houfflin De bange V et al LEEP治疗205例CIN2或3的患者 术前：HPV阳性 94.1% 术后：HPV阳性 34.6% 提示：治疗后HPV仍为阳性，复发的可能性大 Gynecol Oncol 2003;90(3):287-92,HPV分型检测应用（4）-残留的预测,LEEP治疗256例CIN2或3的患者 术前：HPV阳性 94.0% 术后：随访3月HPV阳性 36.2% 提示：治疗后HPV仍为阳性，监测力度要加大，随访时间6月，12月。,HPV分型检测应用（4）-残留的预测,北京市正常人群：23.9%HR-HPV：19.5%，LR-HPV：4.4%，Mixed-HPV：2.0%分布前10位的亚型：16、58、52、68、CP8304、31、33、59、18and 11。 国家十五科技攻关项目,HPV分型检测应用（5）-指导疫苗的使用,HPV病毒感染治疗,单纯HPV感染治疗尖锐湿疣治疗宫颈CIN治疗,单纯HPV感染治疗,增加免疫力 药物治疗：保妇康栓 干扰素,尖锐湿疣治疗,尖锐湿疣的治疗必须采用综合治疗。1.治疗诱因：阴道炎、淋病2.提高机体免疫力,尖锐湿疣治疗,3.药物治疗（1）0.5%鬼臼毒素酊（或0.15%霜）（2）5%咪喹莫特霜（3）80%9