药理学课件之药效学

第二章药物对机体的作用,药效学,药理学pharmacology,哈尔滨商业大学药学院,第一节药物的基本作用一、药物作用的性质和方式（一）药物作用的性质药物作用：是指药物与机体组织间的原发作用。药物效应：也称药理效应，药物原发作用引起的机体器官原有功能的改变。兴奋与兴奋药、抑制与抑制药（二）药物作用的方式局部作用与全身作用,二、药物作用的选择性和两重性（一）选择性选择性高的药物，药理活性也较高，针对性较强。选择性低的药物则相反，不良反应较多。（二）两重性治疗作用：对因治疗、对症治疗不良反应：,哈尔滨商业大学药学院,副作用毒性反应变态反应继发性反应后遗效应致畸作用,习题,1.副作用产生的原因？2.变态反应的特点是什么？3.药物的选择性有哪些特点？,第二节受体理论一、受体的基本概念“锁与钥匙”假说,哈尔滨商业大学药学院,配体（ligands）“钥匙”,内源性配体(endogenousligands)神经递质(neurotransmitters)激素（hormones）自体活性物质（autocoid）外源性配体（exogenousligands）:drug,二、受体的特性受体可由一个或数个亚基组成，在其分子上的某些立体构型，具有高度选择性，能准确地识别、并与配体或其化学结构相似的药物结合。一个真正受体具有以下特征：特异性高亲和力饱和性可逆性亚细胞或分子特征配体结合试验资料与药理活性的相关性生物体存在内源性配体,哈尔滨商业大学药学院,三、受体类型和受体调节（一）受体类型根据受体存在的位置，可分为：细胞膜受体、胞浆受体和胞核受体。根据受体蛋白结构、信息转导过程、效应性质、受体位置等特点，可分为：（1）含离子通道的受体（2）G蛋白偶联受体（3）具有酪氨酸激酶活性的受体（4）调节基因表达的受体,哈尔滨商业大学药学院,受体活化离子通道开放膜去极化或超极化,图1离子通道型受体示意图,肽链，7个-螺旋反复穿过细胞膜氨基酸组成不同导致配体特异性细胞内部分有GP结合区,配体与细胞外段结合构型改变酪氨酸激酶活化残基磷酸化激活细胞内蛋白激酶DNA、RNA合成加速蛋白合成加速产生生物学效应,调节基因表达的受体,Effect,哈尔滨商业大学药学院,（二）受体调节维持机体内环境稳定向下调节（衰减性调节）：是受体脱敏的一种，长期使用激动剂，可使受体数目减少。向上调节（上增性调节）：是受体增敏的一种，长期使用拮抗剂，出现受体数目增加。同种调节和异种调节,四、受体学说（一）经典的受体学说占领学说Clark于1937年提出。认为药理效应的强度与药物占领的受体数量成正比；药物与受体相互作用是可逆性的；药物的浓度与效应服从质量作用定律。当全部受体被占领时，药物效应达到最大值。（二）备用受体学说和速率学说Ariens和Stephenson修正了占领学说，认为药物与受体结合不仅需要亲和力，而且还需要内在活性才能激动受体而产生效应。只有亲和力而没有内在活性的药物，虽可与受体结合，但不能产生效应。Paton提出速率学说（k1和k2理论）。,哈尔滨商业大学药学院,（三）变构学说（二态学说）和能动受体学说无活性的静息态（R）有活性的活化态（R*）1.激动剂可与R*结合引起生物效应2.拮抗剂对R亲和力较大，结合后不产生生理效应3.部分激动剂与R*及R都有一定的亲和力。但内在活性低，作用微弱。,第三节药效学概述一、作用于受体的药物（一）受体与药物相互作用（二）激动剂和部分激动剂（三）竞争性拮抗剂和非竞争性拮抗剂,哈尔滨商业大学药学院,（一）受体与药物相互作用,药物与受体结合并产生效应需要二个条件：1）亲和力（affinity）；2）内在活性（intrinsicactivity,）,亲和力,即药物与受体结合的能力。,D,R,DR,-,E,k1,k2,根据受体占领学说，药物与受体的相互作用可用以下公式表示：,平衡时的解离常数为KD,KD,k2,k1,D,R,DR,当全部受体被占领时，效应达最大值Emax，当50%受体与药物结合时，KDD,KD表示药物与受体的亲和力，单位为摩尔，其意义是引起最大效应的一半时（即50%受体被占领）所需的药物剂量。KD越大，药物与受体的亲和力越小。亲和力指数（pD2）：-lgKDpD2与亲和力成正比,内在活性（intrinsicactivity）,药物与受体结合后激动受体的能力。常用表示，01。,-lgC,E(%),pD2,a,b,c,1.亲和力：a=b=c内在活性：abc,亲和力与内在活性的关系,-lgC,E(%),100,50,x,y,z,pD2x,pD2y,pD2z,2.内在活性：x=y=z亲和力：xyz,【激动药】有高亲和力和高内在活性，产生最大效应=100【部分激动药】有高亲和力，但内在活性低，产生较弱效应0%100%【拮抗药】有亲和力，但无内在活性（=0）分为竞争性拮抗剂和非竞争性拮抗剂,（二）激动剂和部分激动剂,（三）竞争性拮抗剂和非竞争性拮抗剂,拮抗剂(B)与激动剂(A)竞争相同的受体。特点：随拮抗剂浓度增加,激动剂A+B的累积浓度效应曲线平行右移。斜率和最大效应不变。,竞争性拮抗药(Competitiveantagonist),激动药递增剂量的竞争性拮抗药,激动药,剂量比,对数浓度（激动药）,最大效应（%）,非竞争性拮抗药(Noncompetitiveantagonist),拮抗剂B与激动剂A争夺非同一受体，它与受体结合后妨碍A与特异性受体结合。即使不断提高A药浓度也不能达到单独使用A药时的最大效应。特点：可使激动剂A+B的量效曲线右移。斜率降低，最大效应降低。,激动药,药物的对数浓度,最大效应（%）,二、药物作用机制1、非特异性药物作用机制与药物的理化性质有关改变细胞周围的理化条件如渗透压、pH、脂溶性、络合作用等,哈尔滨商业大学药学院,2、特异性药物作用机制对受体的激动或拮抗影响递质释放或激素分泌影响自身活性物质影响酶活性如激活酶或抑制酶的药物影响离子通道如Na+通道K+或Ca2+通道等,3、药物作用和信号转导（1）配体跨膜调节胞浆基因表达（2）配体激活跨膜的酪氨酸蛋白激酶（3）配体门控离子通道（4）膜受体活化经G蛋白转导信号到效应酶激活腺苷酸环化酶抑制腺苷酸环化酶调节离子通道激活钙和肌醇磷脂代谢激活鸟苷酸环化酶,三、药物的构效关系与量效关系,（一）药物的构效关系结构相似的化合物,其作用也相似。立体构象相似的药物其作用可能相似。药物的结构式相同，但光学活性不同而成为光学异构体，它们的药理作用既可表现有量（作用强度）的差异，也可发生质（作用性质）的变化。,（二）药物的量-效关系,在一定剂量内，药物剂量的大小与血药浓度高低成正比，亦与药效的强弱有关。这种剂量与效应的关系称为量-效关系。通过量效关系的研究，可定量地分析和阐明药物剂量与效应之间的关系。,剂量,作用强度,最小有效量,常用量（治疗量）,极量,最小中毒量,最小致死量,最小有效量（minimaleffectivedose）（最低有效浓度）（阈剂量或阈浓度）能够引起效应的最小药量或最低药物浓度。,极量出现疗效的最大剂量。最小中毒量(minimumtoxicdoose)出现中毒症状的最小剂量。,最大效应（maximaleffect,Emax）/效能(efficacy),随着药物剂量的增加，药物效应增强，当效应增加到一定程度后，若继续增加剂量而效应不再增强，这一药理效应的极限称为最大效应，又称为效能。药物的效能取决于药物本身的内在活性和药理作用特点。,Efficacy(效能)referstothemaximalresponseproducedbydrug.Itdependsondrugsintrinsicactivity(内在活性).,1.量反应,药理效应强度的高低或多少，可用数字或量的分级表示。如血压(bloodpressure)等。,量-效关系按观察指标不同分为量反应和质反应,对数剂量,最大效应百分率,效应,剂量,长尾S型曲线,对称S型曲线,ED50,Emax,图量反应的量-效曲线,（A）,（B）,2.质反应,药理效应以阳性或阴性，结果以反应的阳性率或阴性率作为统计量。如死亡或生存，惊厥或不惊厥，,反应率,死亡数%,对数剂量,对数剂量,半数有效量（ED50),半数致死量（LD50),50%,50%,半数有效量（medianeffectdose,ED50）,引起50%的实验动物出现阳性反应的药物剂量。,ED50isthedoseofadrugatwhich50%ofthepopulationoccurpositivereaction.ThelowertheED50,themorepotentthedrug.,半数致死量（medianlethaldose,LD50）,引起50%实验动物死亡的药物剂量。,LD50isthedoseofadrugtocause50%oftheexperimentalanimalstodie.,ThelowertheLD50,themoretoxicthedrug.,LD50istheindextomeasurethetoxicityofdrug,butitisnotaexactlyone,thetherapeuticindexshouldbeconsid