chp11-分子模拟技术导论-NXPowerLite

计算机在化学化工中的应用,西安科技大学化学与化工系XianUniversityofScience&Technology,Part4分子模拟技术Molecularmodelling,分子模拟技术molecularsimulationtechniques,第10章分子模拟技术(补充）分子模拟技术导论分子模拟技术的计算方法从头算法（Abinitio(fromfirstprinciple)calculation)半经验方法SE（SemiEmpiricalmethod)密度泛函计算DFT（densityfunctionaltheory)分子力学MM(MolecularMechanics)分子动力学MD(MolecularDynamics)MonteCarlo模拟分子模拟技术的实际及常用软件介绍HyperChem与CacheSoft分子模拟技术的应用与实例化学反应机理的分子动力学模拟材料设计、煤炭转化、药物设计,Part3,本章要求,教学目的演示：让学生了解分子模拟技术的最新进展与应用教学要求掌握分子模拟技术中常用的方法原理；精通HyperChem软件的操作；探索对一些反应过程进行分子动力学模拟尝试；延伸利用分子模拟技术设计防晒剂（课外科技活动）化工仿真开放性实训室教学重点分子力学、分子动力学方法的原理；分子模拟技术的应用范畴。教学难点分子模拟技术对化学反应机理的模拟,1.分子模拟技术导论,21世纪的化学是研究泛分子的科学泛分子是泛指21世纪化学的研究对象。它可分为以下十个层次：原子层次分子片层次结构单元层次，分子层次超分子层次高分子层次生物分子和活性分子层次纳米分子和纳米聚集体层次原子和分子的宏观聚集体层次复杂分子体系及其组装体的层次,研究对象X构成了化学的一维定义,中国科学院院士，北京大学教授徐光宪,1.分子模拟技术导论,化学的二维定义：化学是研究X对象的Y内容的科学化学是研究原子、分子片、结构单元、分子、高分子、原子分子团簇、原子分子的激发态、过渡态、吸附态、超分子、生物大分子、分子和原子的各种不同维数、不同尺度和不同复杂程度的聚集态和组装态，直到分子材料、分子器件和分子机器的合成和反应，制备、剪裁和组装，分离和分析，结构和构象，粒度和形貌，物理和化学性能，生理和生物活性及其输运和调控的作用机制，以及上述各方面的规律，相互关系和应用的自然科学。,1.分子模拟技术导论,化学的三维定义：化学是用Z方法研究X对象的Y内容的科学。化学的研究方法和它的研究对象及研究内容一样，也是随时代的前进而发展的。19世纪，化学主要是实验的科学，研究方法主要是实验方法。到了20世纪下半叶，随着量子化学在化学中的应用，化学不再是纯粹的实验科学了，它的研究方法有实验和理论。21世纪将增加第三种方法，即模型和计算机虚拟的方法。,1.分子模拟技术导论,计算机化学的范畴分子模拟是应用现代化学理论，用各种模拟方法（包括分子动力学、MonteCarlo法等），重现化学过程的微观进程。通过对微观进程的物理分析得到系统各种静态和动态化学性质的定量预测，包括对平衡或非平衡态系统的线性或非线性化学行为的研究。分子设计是利用计算机化学的各种方法和技术，通过分子建模有目的地寻找具备特定性质的化合物所具有的分子结构。当前分子设计中最活跃的是药物设计、精细化学品和功能材料的设计。其内容既包括对结构性质（含生物活性）关系进行深入的研究，对分子进行三维动态模拟、定向裁剪及结构设计，又包括分子设计方法及计算机模拟手段的开发研究。,计算机化学又称为分子模拟技术，是根据理论化学的严密逻辑在计算机上研究化学问题的一系列技术。主要包括：分子结构与几何尺寸研究键长、键角、两面角、原子间距等分子能量计算与过渡态搜索趋于平衡时那种异构体最稳定，利用反应态和过程态的能量计算反应速率揭示反应历程分子振动波谱分析计算分子振动波谱，提示未知物质或分子考察药物分子如何有效与生物酶活性位进行匹配不同取代基的生物活性进行比较与其它分子或组成分子间的化学作用研究结构与性能的关系QSARQuantitativeStructureActivityRelationships(1960s),1.分子模拟技术导论,1.分子模拟技术导论,分子设计应用领域化学研究(有机反应机理、性能、合成路线等)药物设计(分子对接，多肽生物活性研究等)材料设计(固体，表面，晶体，高分子等)生物大分子设计(酶，蛋白质等)宏观现象的模拟（结晶、相分离）,YBa2Cu3O7,2.分子模拟技术的发展,1860-首先提出立体分子结构（结构分子式）1874-vantHoff首先发现碳的四面体结构1953-Barton首先引入构型分析的概念1958利用XRD分析技术部分核甘酸的3D结构,1959-Drieding棍状模型建立1965-CPK填充模型发展起来1970s-出现各种分子计算机模型1990s-分子模拟技术得到广泛应用,各种与分子原子性质密切联系的近似模型,2.分子模拟技术的发展,量子化学,分子力场,模拟分子体系算法,计算机硬软件发展,分子模拟技术,结构化学,晶体化学,分子力学,谱学分析,分子动力学,蒙特卡罗随机算法,统计力学,计算机图形学,数据库,并行算法,静态的,动态的,直观的,真实的,2.分子模拟技术的发展,分子模拟正处在这样一个交叉学科的新生长点上，国际上的动向集中在三个方面：一是用分子模拟技术来“扫荡”大分子计算中以往尚不能解决的理论问题与实验问题；二是用分子模拟技术来代替以往的化学合成、结构分析、物性检测等实验而进行新材料与分子的设计；三是分子模拟方法本身的不断发展。,2.分子模拟技术的发展,速度快成本低无污染安全可对瞬态中问产物或过渡态进行研究可提供更多更深刻的信息,Moreeasytounderstand,Moreeasytodealwith,分子模拟技术特点,2.分子模拟技术的计算方法,量子力学方法量子力学方法是基于量子力学的分子模拟，它借助计算分子结构中各微观参数，如电荷密度、键序、轨道、能级等与性质的关系，设计出具有特定性能的新分子。它们的共同点是对电子的相互作用采用量子化学的知识进行描述，而不是采用经验性的势能函数来表示，这种方法有很强的理论基础。量子力学方法可以分为：从头计算法(abinitio)半经验法(Semi-empirical)两类。,2.分子模拟技术的计算方法,从头算法不借助任何经验参数，它以Hartree-Fock-Roothann方程为出发点，适当的选择表示原子轨道的基本集后，计算各种所需的积分，然后进入自洽求解。它广泛用于计算平衡几何形状、扭转势以及小分子的电子激发能。从头算方法可提供有关键立体结构和构象的可靠信息，当传统工艺不能直接运用或很难得到复杂体系的立体几何结构与构象能的关系的情况下，从头计算法能得到较好的结果。随着计算机硬件和算法的发展，已将此技术用到大分子，包括聚合物的低聚物、生物大分子在内的模型，并有较好的结果。著名的从头计算程序有系列Gaussian程序Gaussian98Gaussian2003等,2.分子模拟技术的计算方法,半经验方法是对从头计算中的许多积分采用经验参数替代的简化方法，所使用的经验参数是通过对实验数据的拟合得到的。半经验方法采用了价电子近似，假定分子中各原子的内层电子可以看作对分子不极化的原子实的一部分，而只处理价电子，这样进一步减少了计算时间。主要用于计算构象能与结构的射线结果分析，以此分析平衡态性质量子力学的半经验计算法CNDO(全略微分迭代法)MNDO(修略微分迭代法)、AMI(模型)、PRDDO、密度泛函理论以PM3(ParametricMethod)目前，MNDO、AMI等方法最大可计算含500个原子的体系。,2.分子模拟技术的计算方法,从头算法（Abinitio(fromfirstprinciple)calculation)1960s近似求解SchrodingerEquation得到分子势能和波函数根据电子分布情况判断分子的极性及哪一部分易受到亲核或亲电试剂的进攻速度慢，计算量大，针对小分子计算（理论）半经验方法SE（SemiEmpiricalmethod)1960s和从头算法类似，是一种近似求解Schrodinger方程的方法，经验参数化，分子几何参数、生成焓采用实验值量子理论和实验结果的结合半经验法比Abinitio快1001000倍，比MM慢100倍,2.分子模拟技术的计算方法,密度泛函计算DFT（densityfunctionaltheory)1980s和Abinitio及SE类似求解Schrodinger方程，不同的是，不求波函数，而直接对电子分布密度进行计算。比Abinitio快,但比SE慢分子力学MM(MolecularMechanics)假设分子是由弹簧相互联系硬球的集合体，不同的原子、价键弹簧的长度及Hook系数不同，计算原子偏离平衡时分子能量结构优化，能量最小化原则异构结构几何尺寸计算计算速度较快，可处理大分子,2.分子模拟技术的计算方法,分子力学模型,2.分子模拟技术的计算方法,分子力学模型,构造势函数,势函数分解,2.分子模拟技术的计算方法,以上算法均假定分子中的原子或化学键只在偏离平衡较小范围内运动（静态的），而XRD和NMR实验证实一些大分子（脂肪烃及生命大分子），分子或基团的运移是远离平衡的，这种协调的运动有可能是生命功能的根本所在。当分子组成复杂的系统或被溶剂分子包围时，表现出的热力学性质已不能用静态的分子力学来描述，而还需要动态模拟。分子力学得到的信息是从分子单一几何结构计算的，动态模拟可从上万个结构分析中得到有用信息。通过与现实条件相近的多分子系统模拟，在系统势能（面）函数最小化的基础上研究分子的结构、运动和分子排列情况目前采用确定性和随机的两种算法,Poly(vinylidenefluoride),Macromoleculeinsolvent,2.分子模拟技术的计算方法,分子动力学分子动力学模拟的基本原理是建立一个合适的粒子系统，利用牛顿运动方程确定系统中粒子的运动，通过对粒子动力学方程组的近似求解决定系统中各个粒子在相空间中的运动规律，然后按照统计物理和热力学原理得出系统相应的宏观物理、热力学特性。分子动力学的目标是研究体系中与时间和温度有关的性质，通过求解运动方程(如牛顿方程、哈密顿方程和拉格朗日方程)，分析系统中各粒子的受力情况，用经典的或量子学的方法求解系统中各粒子在某时刻的位置和速度，来确定粒子的运动状态。分子动力学可用于蛋白质结构预测、折叠-解折叠、蛋白质-配体识别、核酸(DNA，RNA)结构模拟等分子生物学领域。,2.分子模拟技术的计算方法,分子动力学MD(MolecularDynamics)将牛顿运动定律应用于分子、原子在极短时间间隔中改变分子或原子位置，求解势函数，系统能量最小化是分子或分子聚集体行为随时间变化的系综平均可计算分子的移动，分子或酶在吸附固体表面的移动研究溶剂化并行应分子在水或溶剂中的移动或分布情况,2.分子模拟技术的计算方法,MonteCarlo模拟蒙特卡洛方法因利用“随机数”对模型系统进行模拟以产生数值形式的概率分布而得名，作为一种独立的方法，20世纪40年代中期才开始发展起来。此法与一般计算方法的主要区别在于它能比较简单地解决多维或因素复杂的问题，它要利用统计学中的许多方法，又称统计实验方法。该方法不象常规数理统计方法那样通过真实的实验来解决问题，而是抓住问题的某些特征，利用数学方法建立概率模型，然后按照这个模型所描述的过程通过计算机进行数值模拟实验，以所得的结果作为问题的近似解。因此，蒙特卡洛法是数理统计与计算机相结合的产物。如果所要求解的问题是某种事件出现的概率，或者是某个随机变量的期望值，就可用蒙卡特洛法得到这种事件出现的概率，或者以这个随机变量的平均值作为问题的解。这就是MonteCarlo法的基本原理。如何用数学方法在计算机上实现数值模拟实验，便构成了MonteCarlo法最独特的内容。,2.分子模拟技术的计算方法,MonteCarlo模拟由于生物大分子链由大量的重复单元构成，聚合反应存在着随机性。分子量的大小分布、共聚物中的序列分布、大分子的构象、降解，都存在着随机性问题，无疑成为MonteCarlo法研究的最佳对象。MonteCarlo方法没有迭代问题也没有数值不稳定的情况，收敛性可得到保证，而且蒙特卡洛方法的收敛速度与维数无关，而且误差容易确定，计算量没有分子动力学那样大，所需时间少些，但能否收敛得解要由所取模型的正确性决定。,MonteCarlo模拟与分子动力学相似，但描述的是分子在随机温度下的变化行为，是系统在温度变化上的平均与真实分子的行为更接近可预测物质热力性质,2.分子模拟技术的计算方法,宏观,2.分子模拟技术的计算方法,基于第一定律的分子动力学模拟（Firstprinciple)First-PrinciplesMolecularDynamicsdoesnotrequireanyaprioriknowledgeofinteratomicinteractions.Ionicforcesareinsteadcomputeddirectlyfromtheelectronicstructureofthesystem,whichisobtainedbysolvinganapproximateformoftheSchrdingerequation.Thisfeatureisimportantforsimulationsinvolvingtheformationandbreakingofchemicalbonds.,Figure1.Molecularstructureofamixtureofhydrogenflorideandwaterathighpressureandhightemperature,四种模拟方法构成了与分子模拟密不可分的组成部分量了力学方法能得到有关立体构型和构象能的可靠信息，可以描述电子结构的变化；分子力学方法研究的是体系的静态性质，描述基态原子结构的变化，得到比分子动力学更精确的值；蒙特卡洛法的误差容易确定，计算量没有分子动力学那样大,费时少,就获取某种状态的统计平均结构这一点而言，蒙特卡洛方法往往比分子动力学更有效；分子动力学能研究体系中与时间和温度有关的性质，是动态性质，它既克服了蒙特卡洛法仅能够描述不同温度下分子结构的特征，却不能描述不同温度下体系从一种热力学状态向另一种热力学状态演变过程的缺点，也克服了量子力学法中仅能计算绝对温度零度的真空中的孤立分子和分子力学只能计算绝对温度零度的分子体系等问题，能计算任何温度下分子体系的结构与性质。,2.分子模拟技术的计算方法,Abinitio(HF/6-31G*)分子力场,2.分子模拟技术的计算方法,不同算法间的数据不具可比性基准不同,2.分子模拟技术的计算方法,在解决实际问题时，根据需要综合应用计算蛋白质或DNA大分子结构时，采用MM（其它CPU耗时太长），大分子的运动情况可结合MD进行研究对大分子的某些关键部位或生物酶的活性点可采用SE甚至是Abinitio方法小分子或中等分子量的计算尽量采用SE和ABinitio方法，当然MM也可以，但它不能提供电子分布信息无法合出亲电/亲核反应的信息对部分结构较为特殊的分子只能采用Abinitio或DFT，此时，SE或MM经验参数化处理不可靠计算分子能量时可采用除MD外的任意方法，如考察与反应有关的问题，应采用基于量子理论的SE、ABinitio或DFT方法分子振动频率（波谱）应以SE、ABinitio或DFT方法为主，有的MM算法也能合出较为精确的红外光谱,3.分子模拟技术的实现,分子模拟的生成分子模拟软件提共的生成方法原子和原子通过化学键连接分子碎片连接几何坐标与几何参数的参数化处理（经验法）粉晶XRD数据（常用、固体）CDB键长或几何参数在确定重原子时较精确，轻原子误差较大H原子的位置根据量子化学计算中子衍射数据（固体）比XRD精确，尤其是确定象H原子的轻原子位置时精度高核磁共振波谱NMR（液相、有机或生命大分子）PDB,3.分子模拟技术的实现,分子结构的数字化表示原子邻接矩阵adjacencymatrix分子连接矩阵connectivitymatrix,3.分子模拟技术的实现,原子键接表,坐标系迪卡尔坐标系,CartesiansystemofcoordinatesA.withorthogonalaxesB.unitcellwithobliqueaxesC.Definitionofvector,3.分子模拟技术的实现,内坐标系,Internalcoordinates:a)bondlength,b)valenceangle,c)torsionalangle.,Newmanprojectionofthe60torsionalangleforcentralC-Cbondinbutane.,3.分子模拟技术的实现,3.分子模拟技术的实现,列1原子序数后:原子序数及内坐标Rx距离Ax键角Tx两面角,Gaussian程序Z矩阵输入格式(迪卡尔坐标作为参考).,三维动态显示,分子显示的模型有：球棍模型、CPK球模型、棍棒模型、用弥散点填充vanderWaals半径、棍棒加上vdW弥散点等；可以给模型加阴影和光源、指定棍宽度和球半径，可以采用立体或远景透视的方式；用RayTracedimage方式显示分子图片；选择、命名、设置和显示原子及其标号；设置和显示化学键的标号、键长或键级；以带状构造显示蛋白质骨架；显示氢键；显示偶极矩矢量和梯度矢量。,分子显示模式,CPK,StickorCylinder,StickandBall,CPKfilledwithDots,Ribbon,Thread,构建分子模型,工具板上有选择、旋转、平移、结构大小调整等按纽，用于鼠标的控制操作；用建模工具可以把粗略的分子骨架转换成三维结构；通过指定分子的键长、键角、两面角或选定原子的几何结构参数对分子结构进行编辑和修改；说明原子类型、原子电荷、表观电荷、原子的质量；通过移动原子、原子团和分子，组装和构建原子簇和复杂分子模型从氨基酸和核苷酸残基库选择组件构筑多肽和核酸；通过变动单体残基构建大分子；可以选择在分子外围环境中加上电场。,构建分子模型,在符合周期性边界条件的原胞内为溶质分子外加上水分子或其它溶剂分子（或无溶剂），用于溶液和熔体研究；从具有标准格式的文件中读入分子结构：BrookhavenPDB，ChemDrawCHM，MOPACZ-matrix，MDLMOL和ISISSketch，以及TriposMOL2等文件格式；使用Import/Export选项保存量子化学的计算结果，以便用其它图形软件进行显示；产生AVI格式的反应动画文件；以超文本标(HTML)格式保存分子结构、分子轨道、红外（正则模）光谱和紫外可见光谱.,构建分子模型,叠合分子结构优化：比较叠合在一起的目标分子的结构；高分子构建分子构象搜索：基于对两面角随机的搜索，发现分子的稳定结构蛋白质序列编辑：用于蛋白质设计(ProteinDesign)晶体生成器：读入从剑桥晶体数据库文件FDAT(CambridgeCrystallographicDatabasefiles)；包含超过20种晶体结构示例；可控制显示晶体的原胞数和形状、展示特定的Miller指数晶面,构建分子模型,通过选择晶胞的角度、长度(a,b,c)和输入原子的分数坐标，用户可以自己构作八种基本晶型及面心立方、体心立方（但不含空间群）的晶体。多糖分子生成器：用于多糖和碳水化合物构建。用糖类分子组件（如醛糖、酮糖、氨基糖和酰胺基糖(N-acylsugars)肌醇(Inositol)和脱氧糖(deoxysugars)）构建多糖分子；用户可以选择和控制连接原子、异构体、连接方式、角度；在构建高分子时，用户还可以自定义非糖类分子组件。采用MM+或扩展的AMBER势场（用于部分糖类分子）进行模拟和计算多糖分子性质。,计算与分子模拟,单点计算：用量子化学和分子力学方法，计算给定分子的能量和性质；几何结构优化：用量子化学和分子力学方法，寻找分子的稳定结构（提供五种能量极小化算法）；振动频率计算：计算正则振动模，显示振动谱，动画形式显示振动方式；过渡态搜索：寻找与过渡态有关的亚稳定结构，计算相应的分子性质；分子动力学：计算与模拟分子系统的经典运动轨迹，用量子力学计算的力可以用于反应碰撞模型，可以模拟退火以及用于研究其它与温度有关的过程，也能模拟恒温和能量守恒的体系；Langevin随机动力学：在传统的分子动力学方程中加入摩擦力和随机力研究溶液中溶剂对溶质分子的碰撞效应（计算中并不显含溶剂分子）；Metropolis蒙特卡罗模拟：在定温统计系综中按Metropolis方法抽样，计算平衡系统与温度有关物理量的平均值。,能量最小化原则与结构优化,迭代搜索过程:改变几何尺寸Q直到势能变化E(Q)限定值E/Q限定值Q限定值,能量最小化原则与结构优化,构型搜索与优化,构型搜索与优化,由指定化学键的旋转引起势能的变化,计算与分子模拟,激发态的组态相互作用(CI)能极化率张量(ElectricPolarizabilitytensors)能级HOMO-LUMO能级差过渡态结构和性质红外和紫外-可见吸收光谱振动的同位素效应电子自旋磁共振谱(ESRSpectra)：对开壳层体系的超精细偶合常数计算，表征ESR谱碰撞效应(Collisioneffectsonstruct