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文档简介
1,.,儿科SIRS与Sepsis的新概念及临床研究进展汕头大学医学院第二附属医院林广裕,2,.,全身炎症反应综合症(systemicinflamatoryresponsesyndromeSIRS)是1991年美国胸科医师协会与危重病医学会(ACCP/SCCM)在芝加哥会议上联合提出,主要是指机体遭受严惩打击时出现的全身性炎症反应。其病理生理变化是高代谢状态,大量炎症介质释放造成组织细胞损伤,临床表现为器官功能不全综合征(MutipleOrganDisfunctionSyndromeMODS),严重者可发展为多器官功能衰竭(MutipleOrganfailureMOF)。这一概念一经提出即获广泛认同,对临床疾病的发生、发展以及诊断和治疗方面的认识有积极意义。,3,.,感染,SIRS,Sepsis,胰腺炎,烧伤,创伤,细菌,重症Sepsis,感染性休克,其它,真菌,病毒,其它,4,.,器官功能障碍指标,心血管功能障碍:1h内静脉输入等张液体40ml/kg仍有:血压下降且5ug/kgmin或任何剂量的多巴酚丁胺、肾上腺素、去甲肾上腺素具备下列中两条不可解释的代谢性酸中毒:碱缺失5.0mEq/L动脉血乳酸增加:为正常上限的两倍无尿:尿量5s中心与周围温差3,5,.,器官功能障碍指标,呼吸:PaO2/FiO265torr或超过基线20mmHg以上证明需要高氧或FiO20.5始能维持氧饱和度92%需紧急侵入或非侵入性机械通气,6,.,器官功能障碍指标,神经:Glasgow昏迷评分11精神状态急性改变伴Glasgow昏迷评分从基线下降3分,7,.,器官功能障碍指标,血液:血小板计数2(标准化的PT),8,.,器官功能障碍指标,肾脏:血清肌酐为各年龄组正常值上限的2倍及以上或较基线增加2倍,9,.,器官功能障碍指标,肝脏:总胆4mg/dl(新生儿不适用)ALT2倍于同年龄正常值上限,.,10,SIRS/Sepsis,严重Sepsis/感染性休克,MODS,死亡,11,.,据统计,全世界每天约有1400人死于脓毒症,在美国脓毒症和继而发生的多器官功能障碍综合征(MODS)患者每年有75万,其中超过22.5万人因此而死亡,欧洲每年有15万人死于脓毒症,我国估计每年患者超过300万,死亡超过100万,脓毒症的病死率平均高达40%。,12,.,重度脓毒症,美国平均每年死于脓毒症的儿童约4400人,消耗资源达17亿美元。若以此数推及我国,我国每年死于脓毒症的儿童应达26000人以上,考虑到我国儿科危重症治疗现状和技术水平,实际可能会更多。,13,.,包括SARS和人禽流感等重要传染病,其病发机理也与SIRS及Sepsis密切相关。,14,.,关于Sepsis的中文翻译,1、败血症2、脓毒症3、脓毒病4、感染中毒症,15,.,病因,1、感染:感染是儿科SIRS的主要病因。各种病原微生物的感染均可引发SIRS。一些患者尽管临床上有典型的全身感染表现,但无客观感染依据,既找不到感染病灶,也找不到致病菌。近年,有学者针对此种情况,提出“临床感染综合征”(ClinicalSepsisSyndrome)的概念。这一概念的提出对确定治疗原则有积极意义。,引起SIRS的病因主要有两大类:严重创伤和感染。,16,.,病因,2、创伤:包括多发伤、骨折、大面积烧伤、大手术合并大量失血、低血容量性休克或延迟复苏。机体受创后坏死组织或损伤组织激活机体的应答机制,大量炎症介质释放导致全身炎症反应。临床表现与全身感染相似,但血中找不到细菌和毒素。,17,.,发病机理,感染、内毒素血症、组织创伤、坏死组织(焦痂坏疽)、缺血再灌注损伤等可引起SIRS。当SIRS较轻,机体的防御保护机制可起保护作用,减轻或修复损伤,但中、重度SIRS时,病理生理变化可逐级放大,反复加重组织损伤。,18,.,1、参与炎症反应的主要炎症介质主要有下列几类:细胞因子:主要是肿瘤坏死因子(TNF)、白细胞介素(IL);INF集落刺激因子、生长因子等花生四烯酸代谢产物包括白三烯、前列腺素组织胺如5-羟色胺氧自由基(FR)包括O-、H2O2、OH-,发病机理,19,.,血小板激活因子及凝血酶原溶酶体酶内毒素补体另外一些生物活性物质也参与炎症过程。如整合素、选择素和细胞内粘附分子等起炎症细胞协同作用。,发病机理,20,.,参与SIRS的主要促炎介质及其主要作用,促炎介质来源主要作用TNFa巨噬细胞、淋巴细胞活化内皮细胞、中性粒细胞及巨噬细胞、发热IL-1巨噬细胞活化内皮细胞、活化巨噬细胞、发热IL-2淋巴细胞活化T淋巴细胞、活化巨噬细胞IL-6巨噬细胞活化内皮细胞、活化巨噬细胞IL-8巨噬细胞中性粒细胞趋化、释放整合素IFN巨噬细胞、淋巴细胞活化巨噬细胞、抗病原微生物LTB4中性粒细胞中性粒细胞趋化LTC4D4E4中性粒细胞平滑肌收缩PAF白细胞、血小板、活化血小板、中性粒细胞、巨噬细胞、内皮细胞巨噬细胞、内皮细胞AMS白细胞、内皮细胞、血小板促进白细胞、血小板与内皮细胞粘附活性氧内皮细胞、中性粒细胞、吞噬细胞损伤血管内皮细胞、杀灭病原微生物溶酶体酶中性粒细胞、巨噬细胞损伤弹性纤维、胶原纤维TF内皮细胞、单核细胞、吞噬细胞促进凝血TAX2血小板、巨噬细胞血小板聚集和活化、血管收缩血浆源介质XII活化血浆前体物质促进凝血、纤溶、激肽、补体活化,21,.,2、炎症反应的机理炎症反应的机理主要是严重应激状态和感染等原因造成大量的炎症介质失控释放,导致机体组织细胞的损伤发生MODS,进一步发展可发生MOF。炎症反应是一个复杂的病理生理过程。有许多问题尚待进一步研究,就目前认识而言主要有以下几方面:,发病机理,22,.,组织灌注不足,微循环障碍和再灌注损伤:创伤、失血引起微循环以及复苏后的再灌注引起组织细胞的缺氧及酸中毒性损伤和大量氧自由基,磷酯酶A2激活产生的代谢产物花生四烯酸及其衍生物和吞噬细胞产生的TNF以及血小板激活因子对中性粒细胞发生趋化作用,使之游走至缺血部位粘附于血管内皮。中性粒细胞与血管内皮相互作用引起内皮细胞损伤,微血栓形成及出血水肿并逐级放大引发广泛性炎症激活从而引起组织损伤。,发病机理,23,.,感染组织坏死引发炎症损伤:全身性感染、内毒素、组织创伤发炎和坏死组织(焦痂)引发体内TNF、血小板激活因子等上述的炎症介质大量释放。在TNF的启动下,细胞因子对炎性细胞起趋化作用导致大量的炎性细胞聚集,并与血管内皮相互作用,进一步加重组织的炎性反应,使组织细胞严重损伤。,发病机理,24,.,发病机理,单核吞噬细胞系统激活引起炎症反应:单核吞噬细胞包括循环中和组织中固定的单核细胞,如肝脏枯否氏细胞、肺组织中的大单核细胞;肠、脾、淋巴结、骨髓和结缔组织中的巨噬细胞。全身感染组织损伤等因素引起巨噬细胞激活,表达和释放大量炎症介质,引发炎症反应,使组织损伤。,25,.,肠道细菌移位和肠源性感染:当机体在创伤、烧伤、休克、大手术等严重应激状态下或机体发生严重疾病,全身机能状态较差的情况下,肠粘膜屏障功能受损,肠内细菌通过受损的肠粘膜入侵肠外组织或进入血循环带往远处组织称为肠道细菌移位,又称肠源性感染。肠内细菌产生内毒素亦可通过同样机理进入血流引起肠源性内毒素血症,发生MODS,进而发展为MOF。肠粘膜屏障损害的主要原因是:肠缺血缺氧,再灌注损伤和病情严重时禁食导致肠粘膜萎缩,屏障功能减弱。,发病机理,26,.,上述机理引起SIRS导致大量炎症介质释放的现象被称为“炎症介质瀑布”细胞内线粒体代谢呈现超高水平状态称为“呼吸爆发”。因此,SIRS的主要病理生理变化特点是全身高代谢状态,高动力循环,以细胞因子为代表的多种炎症介质失控释放引起MODS和MOF,而中性粒细胞内皮细胞相互作用导致组织损伤是SIRS引起MODS的共同途径。,发病机理,27,.,全身炎症反应综合征(SIRS):至少出现下列四项标准的两项,其中一项必须包括体温或白细胞计数异常:中心温度38.50C或同年龄组正常值2个标准差以上(无外界刺激、慢性药物或疼痛刺激)或不可解释的持续性增快超过0.54.0h。或小于1岁出现心动过缓,平均心率各年龄组正常值2个标准差以上;或因急性病程需机械通气(无神经肌肉疾病也与全身麻醉无关)白细胞计数升高或下降(非继发于化疗的白细胞减少症);或未成熟嗜中性粒细胞10%,28,.,各年龄组特定生理参数和实验室变量年龄组心率(次/分)心动过速心动过缓180180180140NA130NA110NANA:不适用,29,.,各年龄组特定生理参数和实验室变量年龄呼吸频率(次/分)504034221814,30,.,各年龄组特定生理参数和实验室变量年龄白细胞计(*103/mm3)3419.5或17.5或15.5或13.5或11或4.5,31,.,各年龄组特定生理参数和实验室变量年龄收缩压(mmHg)1周651个月751岁946岁10012岁105SIRS,即CARS占优势时,导致免疫功能抑制,增加对感染的易感性。,39,.,当SIRS与CARS同时并存又相互加强,则会导致炎症反应和免疫功能更为严重的紊乱,对机体产生更强的损伤,称为混合性拮抗反应综合征(mixedantagonistresponsesyndrome,MARS),40,.,机体炎症反应和抗炎反应作为矛盾的对立面,常常是不平衡的,表现在:SIRSCARS:细胞死亡,器官功能障碍;SIRS2秒,45,.,目前特别重视补充血容量,需要量、补多少24h内血浆200ml/kg?5kg患儿24h给血浆1200ml?,46,.,炎症反应综合征的治疗,阻断炎症介质有害作用:糖皮质激素:有较强的抗炎作用。严重SIRS时,激素有阻止逐级放大,减轻症状的作用。常用地塞米松0.10.3mg/kg、ivqd;非类固醇类抗炎药:如布洛芬、非那根、前列腺素E2等;鱼油中的W-3不饱和脂肪酸可刺激免疫,改善细胞介导免疫反应;,47,.,近年来,人们试图从合成多种炎症介质拮抗剂素治疗SIRS和MODS,希望促进SIRS与CARS平衡,但目前为止,几乎所有的临床试验均已告失败。,炎症反应综合征的治疗,郑海波,中华急诊医学杂志2004;(12):797,48,.,炎症反应综合征的治疗,血液滤过或血浆转换,用于严重SIRS病例发生MODS或MOF时,可消除多量炎症介质,临床效果很好;已酮可可碱:为甲基黄嘌呤衍生物,在感染性休克、出血性休克、缺血再灌注损伤等动物实验中能减轻器官损害。,49,.,炎症反应综合征的治疗,免疫疗法单克隆抗体:如抗内毒素抗体、抗TNF抗体、抗IL抗体、抗粘附分子抗体、内毒素的酯多糖(LPS)抗体等。目前临床应用的“顺尔宁”为炎症介质白三烯的拮抗剂,有一定临床疗效。受体拮抗剂:如IL-1受体拮抗剂。免疫球蛋白:静脉丙球、新鲜冰冻血浆均含有大量的各种抗体,有利于抗感染、抗炎症介质作用。,50,.,炎症反应综合征的治疗,提高供氧和组织氧利用能力:改善供氧:低流量吸氧,加强心肌收缩力药物,保证细胞氧容积35%。改善微循环:尽早改善肠循环状态可减少MORS和MOF的发生。可用东莨菪碱0.10.2mg/kg连续多次使用:适当使用血管扩张剂。,51,.,促炎介质,抗炎介质,免疫平衡,52,.,促炎介质,抗炎介质,SIRSMODS,53,.,抗炎介质,CARSMODS,促炎介质,54,.,核因子B(nuclearfactorkappaB,NFB):NFB是控制炎症和免疫的主要核转录因子,被称之为控制跨核膜信号转导的总开关。当炎症细胞受到炎症介质的刺激活化时,NFB则由胞浆进入核内,进而启动自我级联放大,导致炎症细胞合成和释放更多的炎症介质。,55,.,一些用于治疗感Sepsis患者的II或III期随机对照临床试验的免疫治疗药物,甲基强的松龙免疫球蛋白杀菌的渗透性增强蛋白肿瘤坏死因子抗体白细胞介素-1受体拮抗剂布洛芬白小板活化因子拮抗剂缓激肽拮抗剂可溶性肿瘤坏死因子受体抗体抗凝血酶III活化蛋白CN-乙酰半胱氨酸半胱氨酸前体一氧化氮合酶抑制剂(L-NMMA),56,.,在ICU中正在实验的其它药物,短效的镇静剂或止痛药特异性血管活性药物在神经外科或心胸外科术后、头部创伤或心肺复苏后使用的保护神经的药物改善气体交换的药物具有免疫调节作用抗生素合成代谢激素(有些具有免疫调节作用),如能够促进康复的生长因子,57,.,糖皮质激素,糖皮质激素可阻断NFB核移位,从而抑制TNF、IL-1、IL-6、IL-8、LTS、PGS、PAF、AM等细胞因子合成和表达。,58,.,糖皮质激素,既往使用大剂量、短疗程甲基强的松龙(30mg/kg,24h单次或分次给药)未能改善严重Sepsis和感染性休克患者的存活率。近年使用小剂量、长疗程HC(200300mg/d,疗程5d)能显著改善患者预后。,59,.,激素治疗:MP1mg/kgivdripBidX5d后改为Pred1mg/(kg.d),每3-4d减5mg,总疗程3周。肝素:6ug/kg皮下注射q6hX7d罗如平等.ChinJPediatr.2006(5):342-345,中国大陆首例人禽流感,60,.,促炎介质拮抗剂的治疗苯海拉明:拮抗组胺。非巢体类药物(阿司匹林、消炎痛等):抑制环氧合酶,减少PG生成,抑制NF-B跨核膜运转。纳络酮:拮抗内啡呔别嘌呤醇:减少氧自由基对机体的损伤,布洛芬:可阻断TXA2合成,减轻SIRS,有报道静脉或灌肠给药有效。,61,.,下列药物也认为有抗炎作用,肝素肾上腺素速尿开瑞坦非那跟,62,.,布洛芬在SIRS中的作用,1通过抑制下丘脑前区前列腺素E生成而实现2刺激机体产生内源性的“制冷原”,如ADH和黑细胞刺激素3减少前列腺素合成,增加散热过程而退热,对产热过程无抑制,因此对正常体温无影响4具有抗炎作用,使SIRS和CARS平衡5为环氧化酶抑制剂,可抑制花生四烯酸代谢成前列腺E2,又可抑制TNF-a等的释放,降低机体代谢率楼雁实用儿科临床杂志2005(12)1245页,.,63,顺尔宁,通过拮抗半胱氨酰白三烯,从而减少TH2类细胞因子(IL-3.4.5.13、GM-CSF)与非TH2类细胞因子(NO、Eotaxin、TNF-、Proteases、Superovideradicals)的合成与表达。,64,.,抗生素,-内酰胺类抗生素较其它抗菌药物更易诱导LPS的释放,加重SIRS及Sepsis的病理生理过程。,65,.,抗生素,某些抗生素如多粘菌素B和氨基糖苷类、万古霉素、替考拉宁等能部分中和LPS(内毒素),减少IL-1、IL-8、TNFa的产生和释放,有助于减轻SIRS与Sepsis。,66,.,IVIG,IVIG能中和超抗原和细菌毒素,拮抗细胞因子及抗独特型效应,阻断Fc受体,加速内源性致病性自身抗体的清除,抑制某些补体成分等;还可能抑制单核-吞噬细胞的高反应性,矫正其功能失常而不损伤正常细胞免疫。,67,.,IVIG,一些多中心随机对照临床研究显示,在Sepsis阶段应用可降低病死率,但感染性休克时,病死率无明显下降。,68,.,大剂量血浆,20ml/kg以上重建免疫平衡补充血容量,69,.,抗凝治疗炎症与凝血两者相互作用,相互促进,构成了一个恶性循环。现认为DIC是SIRS整个过程的一部分,当发展成SIRS或MIDS时均可诱发DIC。,张渊等2005,11:668,70,.,肝素,肝素不仅具有抗凝作用,同时具有一定抗炎、免疫调节及降低气道阻力的作用。而超微剂量的肝素应用的理论基础,是以凝血机制为一生物放大过程为依据。若能早期阻断它,只需少量肝素即可。以超微剂量肝素5ug/(kg次),4次/天,皮下注射,连用710d。用药过程中定期监测血小板、凝血时间和临床症状(隔日),孙毅,等。临床儿科杂志2005,(9):663,71,.,肝素,其机理可能与以下因素有关:1.肝素可抑制补体系统;2.可激活巨噬细胞对异物和病原体的吞噬作用;3.中和组胺、5-羟色胺、白细胞趋化因子等炎性介质;4.抑制细菌毒素和自体凝集素等;5.促进结合于血管内质细胞(EC)表面的超氧化物歧化酶的释放,可保护EC免受自由基的攻击。,72,.,抗凝治疗,凝血障碍存在于脓毒性休克的整个过程,应早期发现及时治疗,而不要到了明显的DIC时方开始治疗,早期可给予小剂量肝素510U/kg皮下或静注,每6小时1次。若已明确有DIC时,则按DIC常规治疗。,73,.,感染,coagulation,抗炎介质,NFB核移位,氧自由基,内啡呔,coagulation,TNFIL-1.2.6.8,LT,TXA2,histamin,PG,炎症介质,SIRS(Sepsis)、CARS、MARS,74,.,腹内高压症和腹腔间隙综合征,腹内高压(introa-bdominalhypertension,IAH)是指在某些病理情况下,腹内压(intro-abdominalpressure)升高达到一定程度后对人体产生不良影响腹腔间隙综合征(abdominalcompartmentsyndrome,ACS)是指IAH持续一段时间后,可导致多个器官功能不全甚至衰竭。临床可表现为严重腹胀、通气障碍、难治性高碳酸血症、肾功能衰竭等。,75,.,IAH与ACS的病因,原因内科疾病外科疾病液体腹水/肝硬化腹部钝挫伤,出血感染性休克腹膜后出血,如腹主动脉瘤破裂气体肠梗阻气腹;肠梗阻实质性占位肿瘤肝移植;腹腔填塞止血腹壁病变肥胖张力腹壁缝合;烧伤;其他肠壁水肿创伤脓毒症盆腔骨折液体超负荷液体超负荷,76,.,IAH与ACS的关系,任何引起腹腔内容量增高的原因都可引起腹内压升高,如脓血性休克早期,充分液体复苏虽可提高生存率,但可导致IAH。因为容量超负荷时,腹腔血管扩张充血,并可伴有腹水、腹壁水肿、肠系膜血管和淋巴系统回流障碍,导致腹内压升高,腹内压升高又加重上述过程,如此形成恶性循环,甚至出现ACS。,77,.,IAH与ACS的治疗,腹腔减压腹腔减压是治疗ACS的唯一方法,剖腹减压为首选治疗方法液体复苏一般情况下中心静脉压升高,心输出量下降提示液体过多,应立即给予利尿处理但在IAH/ACS时则相反,需要给予液体入,而不是利尿,利尿剂对IAH/ACS有害无利。何颜霞中国小儿急救医学杂志2006(5)478页,78,.,SIRS与中西医结合,79,.,中草药:不少清热消炎类中草药如板兰根、大青叶、岗梅、野菊花、金银花等不仅有抗菌、抗病毒作用,而且有调理、抑制炎症反应,减轻临床症状作用。SIRS的治疗,中西医结合疗法值得探讨。,中医的治疗,80,.,中医治疗,中医应用清热解毒、通里攻下、活血化淤等治疗法则,通过清除内毒素,保护肠道屏障,拮抗炎症细胞因子,提高机体免疫力,增加器官功能储备等途径,起到“菌毒并治”、“釜底抽薪”的功效,进而阻断了SIRS向MODS转化。,81,.,中医治疗,北京儿童医院PICU采用单味熟大黄粉末,可排除肠道内积滞,清除肠道内细菌和毒素。,82,.,大黄对SIRS和MODS患者肿瘤坏死因子-及白介素的影响,曲爱君,等。中国中西医结合急救杂志2000;7(1):43,83,.,大黄对危重患者降钙素原和白细胞介素-6的影响,陈鸣宇,等。中国中医急症2005;14(1):28,84,.,大承气汤在多器官功能障碍综合症治疗过程中的免疫调节作用,曹书华,王今达。中华创伤杂志2004;20(12):720,85,.,中医治疗,在感染发生后,使机体的炎症反应控制在适度的范围是治疗成败的关键。国外学者通过临床和动物实验观察到,作为主要致炎因子的TNF-a和主要抑炎因子的IL-10,任何一方相对过多均增加观察对象的病死率,由此可推断炎症因子和抗炎因子的总体平衡与否是决定病情进展的基本因素。,86,.,中医治疗,大多临床试验失败的原因就在于无法通过简易的检测方法判断机体处于何种免疫状态以及无法通过单因子治疗而达到调节复杂细胞因子网络紊乱的目的。,87,.,中医治疗,中医药在强调调整机体的阴阳平衡,辨证施治个体化治疗和中药多环节多靶点整体调节的特点或许可祢补以上的不足。,88,.,中医治疗,SIRS的现代疾病概念和卫气营血辨
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