生物材料第八章

2020/6/7,1,第七章药用生物材料周长忍,2020/6/7,2,第七章药用生物材料第一节绪言,一、药用生物材料的类型生物材料可分为医用生物材料与药用生物材料两大类。医用生物材料是临床治疗上与人体直接或间接接触的所有生物材料。药用生物材料是现代药物制剂中协助主药（原料药）产生特殊功能的一类材料，如控缓释、靶向、粘附等，以及包装药品或与药品直接接触的一类生物材料。药用生物材料可分为药用无机材料与药用高分子材料两大类，前者占的比例很小，可以说绝大部分药用生物材料是高分子材料，因此，常常用药用高分子材料来替代药用生物材料一词，本章内容主要涉及药用高分子材料,2020/6/7,3,第七章药用生物材料第一节绪言,二、药用生物材料与敷料“药用生物材料”与“药剂辅料”，有部分相同的内涵，但又有明显区别。它们的共同的内涵是：它们都是主药以外的另一种材料，一般说来它们单独使用，无药效作用（部分具有很小的医疗价值与防治作用），但又是制剂中必不可少的辅助材料。从这一点意义上说，它们二者是同义词。“辅料”一词是站在药剂学的“立场”上来看问题，所以把原料药叫为“主药”，而把除原料药以外的材料，统统叫做“辅（助）（材）料”；而从材料学的观点看，“辅料”是生物材料属下一个分支，是生物材料中应用于药剂中那一部分材料。,2020/6/7,4,第七章药用生物材料第一节绪言,二、药用生物材料与敷料“药用生物材料”主要应用于“现代制剂中”中的载体，在药剂中起着某些特殊功能作用，如固体或液体药物的分散作用、控缓释作用、包合作用、乳化作用、粘附作用、靶向作用、对环境刺激的反馈作用等等，不包括传统“辅料”中的小分子物质。药用生物材料还包括包装药品与药品直接接触，可能发生物理化学作用的材料，如注射用针筒、输液袋、包装药片或药物胶囊的薄膜等,2020/6/7,5,第七章药用生物材料第一节绪言,三、药用生物材料的研究内容根据现代药剂学不同剂型提出的要求，按照材料学的内部固有规律，去设计、研制、开发新的药用生物材料，满足新剂型的各种功能要求，具体内容可包括：1.根据药剂学提出的剂型和制剂设计要求，设计新的具有特殊功能的生物材料；2.从自然界动物、植物或海洋生物中提取纯化新的物质作为药用生物材料；3.用生物工程、微生物发酵、生物技术等方法研制、提纯、开发新的药用生物材料4.对天然或人工合成的药用生物材料进行修饰与改性；5.研究生物材料与药物之间作用；6.对药用材料按国际ISO或国家标准进行生物学的评价7.按照制剂设计要求，选择相应模型药物进行体外实验；8.研究药用生物材料与人体组织、体液、细胞相互作用机理。,2020/6/7,6,第七章药用生物材料第一节绪言,四、按现代制剂与剂型分类1.控缓释给药系统ControlledorsustainedreleaseDrugDeliverySystems（DDS）；2.微粒工程系统（ParticleengineeringDDS）；3.靶向给药系统（targetingDDS）或定位给药系统（site-specificDDS）；4.智能给药系统（intelligentDDS）或自我调节给药系统（self-regulatedDDS）；5.经皮给药系统（TransdermalDDS）；6.粘膜给药系统（mucosalDDS）；7.植入给药系统（implantingDDS）；8.多肽、蛋白、疫苗类药物给药系统（Peptide,proteinandvaccineDDS）；9.DNA基因治疗给药系统（DNADDSforGenetherapy）,2020/6/7,7,第七章药用生物材料第一节绪言,五、药用生物材料的作用（一）增强和扩大主药的作用和疗效，降低毒副作用（二）改变药物的给药途径并提高生物利用度（三）调控主药的体内外释药速率与释药规律（四）可逆性改变人体局部生理某些机能，以利用药物吸收（五）改变主药理化性质，使之更适合于药效发挥（六）增强主药稳定性，掩盖主药不良味道及减小刺激性,2020/6/7,8,第七章药用生物材料第二节药物释放体系,一、药物的释放机制药用生物材料的主要目的之一是缓释控释药物，其中最主要的是利用高分子材料在特定的释放介质中表现出来的不同物理化学性能进行药物的缓释和控释。药物释放的性能与系统基质材料的形态有密切的关系。控制释放系统分为包裹型、共混型和高分子药物。（a）包裹型：致密膜微孔膜微胶囊渗透泵（b）共混型：致密基质微孔基质包封基质生物降解基质微颗粒（c）高分子药物：侧链、主链高分子药物,2020/6/7,9,第七章药用生物材料第二节药物释放体系,1包裹型药物在中心部位形成一个核，核的周围被惰性的高分子材料包裹，根据包裹用高分子材料的形态又可分为以下几种：（1）致密膜包裹型采用的高分子材料为不定形或均相得致密膜，活性药物以高度饱和状态存在体系的中心部位，被高分子膜包裹，药物分子通过膜进行扩散。只要体系中心药物处于饱和状态，而药物在释放体系膜的界面处的浓度保持恒定，则膜内外的浓度差保持恒定，药物以零级动力学释放。,2020/6/7,10,第七章药用生物材料第二节药物释放体系,1包裹型（2）微孔膜包裹型微孔膜是通过适当的方法进行致孔，药物是借助充满液体的小孔释放到体系，而不是利用膜两侧的热力学浓度差。为了保证药物的释放速率，要求药物在孔道内应有合适的溶解度。（3）微胶囊型由高分子材料制得的药物微胶囊是用薄而完整的高分子材料包裹的固体小颗粒或小液滴，典型的颗粒大小为直径5500m.。,2020/6/7,11,第七章药用生物材料第二节药物释放体系,2共混型共混型就是药物在高分子基质内进行分散和/或溶解后进行加工成型。如果药物是溶于无孔高分子基质中，则药物的输送与基质的材料性能和形态关系很大。对于常见几何形状如平板、圆柱体、球体来说，药物先是在表层进行释放，然后才从基质的内层区域释放。由于药物扩散至自由表面需要较多的时间，体系不是以零级速率释放药物。,2020/6/7,12,第七章药用生物材料第二节药物释放体系,3高分子药物高分子药物本身含有药物基团，药物有效分子通过化学键的方式连接在高分子链上，在体内通过化学键的断裂释放出药物分子而发生作用，也可以大分子的形式发挥作用。高分子药物根据药物在分子链上的位置可分为侧链高分子药物和主链高分子药物。可用于制备高分子药物的材料很多，多为水溶性高分子，如聚糖、白蛋白、抗体、聚（N-2-2羟丙基甲基丙烯酰胺、聚谷氨酸、聚（N-乙烯基吡咯烷酮）、聚赖氨酸、聚天冬氨酸、聚羟基丁二酸、聚乙二醇、聚（乙烯醚-alt-马来酸酐）、聚丙烯酸、聚丙烯酰胺等。,2020/6/7,13,第七章药用生物材料第二节药物释放体系,二、释放方法与给药途径的关系1膜包裹体系膜贮库体系一般是通过缝隙植入、嵌入人体空腔或穿过皮层使用。典型的具有穿透皮层功能的膜体系，如将微孔聚丙烯膜用于速率控制给药，无孔乙烯-乙酸乙烯共聚物膜用于硝化甘油的给药。膜贮库体系已被植入肌内、皮下组织或脂肪组织，也可植入人体空腔，如阴道、子宫和眼部的盲管。微胶囊活性剂一般通过口服或静脉注射。,2020/6/7,14,第七章药用生物材料第二节药物释放体系,2.共混体系共混体系的释放一般通过口服、植入或注射至体内间隔空隙的体液中。对于口服的共混体系，从基质的释放或基质降解对胃肠道中的pH、蠕动以及其它变化具有敏感性。3渗透控制释放装置渗透控制释放装置一般是采用口服、皮下植入或嵌入体内空腔。由于渗透装置的释放速率一般与生理环境关系不大，因此对于口服很有用。这些装置也可嵌入子宫和阴道中。,2020/6/7,15,第七章药用生物材料第二节药物释放体系,4高分子药物高分子药物难以穿过人体器官，只能将其置于需要药物的人体部位中，这就决定了高分子载体进入人体的方式。这种体系一般用于癌症的化疗以减轻所用药物的毒性和提高其选择性，主要通过细胞内吞作用进入细胞。与溶酶体融合时，药物分子会从载体裂解下来，可在细胞中的溶酶体内、也可在溶酶体外起作用。与正常细胞相比，由于癌细胞中的低pH植，肿瘤细胞抗原和高的细胞内吞作用，局部注射后，药物在癌细胞内会有较高的活性。,2020/6/7,16,第七章药用生物材料第三节生物降解药用材料,一材料降解的基本形式材料的降解有两种基本形式：一种是表面降解（Surfacedegradation）即降解只发生在材料表面，又称为非均匀降解(heterogeneousdegradation)；另一种降解，材料外部与内部以相同速率发生降解，称均一降解（homogeneousdegradation）或本体降解(bulkdegradation)，这两种降解机理是极端例子。实际情况，一般是两种降解机制兼而有之，只是某种机制占优势而已，聚合物降解可以以恒定速率进行或自身催化加速进行。这两种降解机制相互关系以及其他动力学因素直接影响制剂释药动力学。,2020/6/7,17,第七章药用生物材料第三节生物降解药用材料,二降解类型与化学结构降解可分为体外降解与体内降解两类。影响体外降解因素很多，如：热、紫外线、辐射、大气、微生物、水、电等等。从理论上讲，所有高分子材料都会老化、降解，只是时间长短不同而已。体内材料降解，主要影响因素是水与酶（包括pH值影响）。,2020/6/7,18,第七章药用生物材料第三节生物降解药用材料,三生物降解控缓释系统装置的类型根据控缓释制剂的释药原理，控释系统大致可分为以下四种类型。1.降解型控释整体系统该系统材料的降解属非均一降解机理，系统中包埋的药物基本上不迁移，直至周围的基质完全降解为止，药物由外往里逐步释放。,.,2020/6/7,19,第七章药用生物材料第三节生物降解药用材料,2.扩散型控释整体系统该系统材料由本体降解的聚合物组成，药物在聚合物降解前或降解过程中，通过基质的孔隙或通道往外扩散，释放药物。,2020/6/7,20,第七章药用生物材料第三节生物降解药用材料,3.扩散型控释贮库系统该系统装置是本体降解聚合物膜材料包裹药物，药物以扩散形式释放，胶囊只有当药物扩散完成后才降解。,2020/6/7,21,第七章药用生物材料第三节生物降解药用材料,4.溶蚀聚剂系统该系统中，药物通过不稳定化学键共价连于生物可降解的材料基质上，随着不稳定键的断裂，药物不断释放，同时基质也降解。,2020/6/7,22,第七章药用生物材料第三节生物降解药用材料,四、生物降解系统影响药物释放因素药物从生物降解控缓释系统中释放受许多因素影响，情况很复杂。主要的影响有剂型，载体种类与性质、药/载比、药物于介质中溶解度、药物与载体材料的相容性等，上述的许多因素，涉及到药剂学问题，与载体有关的几个因素：1.聚合物分子量的影响2.不同种类载体对药物释放速率影响3.药/载比对释放速率的影响4.聚合物交联度的影响,2020/6/7,23,第七章药用生物材料第四节药用水凝胶材料,一水凝胶的结构与特性水凝胶是一些高分子吸收大量水分形成的溶胀交联状态的半固体物，其交联的方式有离子键、共价键及次价力，如范德华力和氢键等。（一）水凝胶的结构1.线性高分子水凝胶一般线型的高分子材料在有限量的溶剂或不良溶剂中，只发生有限溶胀，即材料吸收的溶剂量不再增加而达到平衡，形成包含有溶剂分子的两相状态，即高分子凝胶。Polozamer407冷藏时易溶于水，温度上升至40时，变为凝胶。,2020/6/7,24,第七章药用生物材料第四节药用水凝胶材料,2.交联水凝胶如果线性高分子用某种交联剂交联，如PVA凝胶中加入硼砂，水凝胶单体通过加入交联剂或辐照技术，产生交联，这种交联一般通过共价键或离子键交联，形成比较稳定的水凝胶网络结构，这种凝胶称为不溶性水凝胶，这种水凝胶吸收水份有个极限量，且只溶胀而不溶解在交联型水凝胶中，进入水凝胶结构中的水分子处于以下三种不同物理状：结合水、界面水和游离水。,2020/6/7,25,第七章药用生物材料第四节药用水凝胶材料,（二）药用水凝胶的特性1.亲水性水凝胶中亲水基使水凝胶在生理温度、体内pH及离子强度下可吸水膨胀10%-98%。可有效促进疏水性药物的释放。2.生物相容性水凝胶材料具有良好的生物相容性.3.多效能水凝胶可控制药物释放，生物降解性、生物粘附作用。有些水凝胶材料还具有pH敏感性、温度敏感性等。4.多用途水凝胶不仅可被制成片剂、胶囊剂、软膏；并且给药体系可通过多种方式和途径给药，如通过口腔粘膜、消化道、直肠、阴道、给药，还可以通过鼻腔、眼部、皮肤给药，所以使用灵活、方便。5水凝胶制剂的高效性水凝胶制剂可以根据生命节律调节药物释放以最大限度的发挥药物效能及降低副作用。,2020/6/7,26,第七章药用生物材料第四节药用水凝胶材料,二水凝胶材料及释药机理(一)常用水凝胶材料骨架材料：如天然果胶、海藻酸盐、琼脂；纤维素的衍生物；多糖类的葡聚糖、壳聚糖、以及合成乙烯基聚合物如聚乙烯醇、丙烯酸酯等；包衣材料：聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素、明胶、淀粉等；缓释控释材料：聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素衍生物、聚丙烯酸酯以及天然多糖类大分子材料；生物粘附材料：明胶、海藻酸盐、聚乙烯醇等；埋植剂：聚丙烯酰胺、聚氧乙烯、壳聚糖、纤维素衍生物等；其他。,2020/6/7,27,第七章药用生物材料第四节药用水凝胶材料,（二）水凝胶的释药机理根据药物在体内不同的释药方式，把水凝胶给药系统分为以下三类：1.遵循Fick扩散定律根据释药系统中与给药或释药部位生理环境中的溶解度、分配系数、扩散常数及扩散屏障等参数设计，使水凝胶给药系统用于机体后按接近恒速释药。2.体内理化能量控制药物释放调节药物释放速率的物理能有磁场能、电场能、超声能等。3利用人体生理物质调节药物释放性能人体生理物质（如酶或半抗原等）作为相应反馈效应的引发剂,引起凝胶给药系统周围体液环境（如pH）的改变，从而脉冲释放药物。,2020/6/7,28,第七章药用生物材料第五节高分子药物,引言普通的药物多为低分子有机化合物，通过口服或注射进入人体，在进药的短时间内，血液中药剂的浓度远远地超过治疗所需的浓度，而药物在活体内新陈代谢速度快，半衰期短、排泄快，随着时间的推延，药剂的浓度很快降低而影响疗效。过高的药剂浓度常常带来过敏急性中毒和不希望有的副作用。另一方面，普通药物对进人体内指定的部位也缺乏选择性，这也是使用药剂量较大，疗效较低的原因之一。使用可以控制释放的，持久释放的药物以及能把药物送到体内特定部位的药物，就可以降低药物总剂量、避免频繁地用药、在体内保持恒定的药物浓度、使药物的药理活性持久，提高疗效。在这方面，高分子药物的研究取得了良好的进展。,2020/6/7,29,第七章药用生物材料第五节高分子药物,1人造血浆人造血浆是由水溶性高分子辅以基他营养液组成的，是具有与血浆蛋白相同渗透压的物质。最早是以明胶、阿拉伯胶为原料而制成，在第二次世界大战中开发应用了聚乙烯吡咯烷酮，但由于不易在体内代谢，目前已被葡聚糖（右旋糖酐所取代），血浆的其它组分如脂肪、糖类、电解质等都可通过在血管中输液直接解决。白细胞的某些部分如白血球也可用抗生素来代替。,2020/6/7,30,第七章药用生物材料第五节高分子药物,2.人造血液氧气是生命赖以生存的基础。一个人通过肺部呼吸，平均每天要消耗600L的氧气和排出480L的二氧化碳。而机体各部分所需要的氧和排出的二氧化碳，绝大部分是依靠血液中的红细胞中具有呼吸氧气和二氧化碳能力的血红蛋白进行的。通常100ml血液中有15g的血红蛋白，即能输送20ml氧气，从而使机体的各个部分，直至血管的末梢组织，得以摄取足够的氧。人造血浆是不能进行气体交换的，因而人们合成出了能用于人体的具有气体交换功能的人造血液。新一代高分子全氟化合物人造血液将会顺利地被人类所接受。,2020/6/7,31,第七章药用生物材料第五节高分子药物,3.抗癌高分子药物（1）阳