慢性乙型肝炎抗病毒治疗进展概要.ppt

慢性乙型肝炎抗病毒治疗进展，陈坤瑞，西城医院，曲靖市第一人民医院，电话HBV感染的患病率和严重程度，全球HBV感染人数为333，603.05亿，中国HBV感染人数为333，601.02亿。中国每年有3336.03亿人患慢性乙型肝炎，其中10%-30%发展为肝硬化，1%-5%发展为肝细胞癌，其中80%-90%死于乙型肝炎相关肝病和肝癌。乙型肝炎是威胁亚洲人生命的最致命杀手之一。世界上有3.5亿慢性乙型肝炎病毒携带者，其中75%在亚洲。流行性腮腺炎。GUT 199638(补2) S18-S23。HBV感染、急性HBV感染、慢性HBV感染、3-5%成人感染、95%婴儿感染、肝硬化、肝衰竭、肝细胞癌、肝移植、慢性乙型肝炎、5年12-20%、5年6-15%、5年20-23%、疾病进展图、急性感染、慢性携带者、缓解、30-50年、慢性肝炎、稳定性、疾病进展、肝硬化、代偿性肝硬化、肝癌、死亡、失代偿性肝硬化、慢性乙型肝炎抗病毒治疗的现状据调查，中国只有19%的慢性乙型肝炎患者接受抗病毒治疗。45%的医务人员不知道慢性乙型肝炎的规范化抗病毒治疗；73%的医生只使用中成药和保肝降酶药物治疗慢性乙型肝炎患者；38%的慢性乙型肝炎患者容易轻信虚假广告，医生会跟踪广告。因此，大多数慢性乙型肝炎患者未能接受及时和标准化的抗病毒治疗，从而延迟了他们的病情，甚至发展成肝硬化和肝细胞癌(HCC)。乙肝防治的里程碑，乙肝表面抗原，1965，重组乙肝疫苗，干扰素，1990，恩替卡韦，2005，1980，阿德福韦，聚乙二醇干扰素，拉米夫定，2000，1985，1995，2010，1。病原学上，乙型肝炎病毒(HBV)属于亲肝DNA病毒家族，基因长度约为3.2kb，是双链环状DNA的一部分。脱氧核糖核酸包含四个部分重叠的开放阅读框，即前部的S/S区、前部的C/C区、P区和X区。前S/S区编码三种包膜蛋白：大(前S1、前S2和S)、中(前S2和S)和小(S)；前一个碳/碳区域编码为HBeAg和HBcAg；P区编码聚合酶；x区编码x蛋白。流行病学，HBV感染是一种世界性的流行病，但HBV感染的流行强度在不同地区差异很大。根据世界卫生组织的报告，世界上约有20亿人感染了HBV，其中3.5亿人是HBV慢性感染者。每年约有100万人死于HBV感染引起的肝衰竭、肝硬化和原发性肝细胞癌，占死亡原因的前10位。中国是HBV感染高发地区。普通人群乙肝表面抗原阳性率为9.09%。第二，流行病学方面，HBV主要通过血液和血液制品、母婴、受损皮肤和粘膜以及性接触传播。日常工作或生活接触，如无血液接触的接触，如在办公室工作(包括共用办公用品，如电脑)、握手、拥抱、住在同一个宿舍、在同一个餐厅用餐和共用厕所，一般不会感染HBV。吸血昆虫(蚊子、臭虫等)传播。)尚未得到证实。3、自然史中，人感染了HBV病毒，6个月未清除的病毒称为慢性HBV感染。感染时的年龄是影响慢性最重要的因素。围产期和婴儿期感染HBV病的患者中，分别有90%和25%30%会发生慢性感染。HBV感染的自然史一般可分为三个时期，即免疫耐受期、免疫清除期和无活性或低(无)复制期。免疫耐受期的特点是HBV复制活跃，血清HBsAg和HBeAg阳性，HBVDNA滴度高(105拷贝/毫升)，血清丙氨酸氨基转移酶水平正常，无明显肝组织学异常。2.免疫清除期的特征是血清HBVDNA滴度为105拷贝/毫升，但通常低于免疫耐受期。谷丙转氨酶持续或间歇升高四、预防，(1)乙肝疫苗预防，(2)传播途径预防，(3)HBV意外接触后预防，(5)，两个特殊定义，(1)，携带者(2)，隐匿性慢性乙型肝炎，(1)，携带者1。慢性HBV病毒携带者血清HBsAg、HBVDNA、HBeAg或抗-HBe阳性，但一年内随访3次以上，血清ALT、AST均在正常范围内，肝组织学检查一般无明显异常。对于血清HBVDNA阳性的患者，应动员他们进行肝穿刺，以便进一步诊断和相应治疗。2。血清HBsAg阳性、HBeAg阴性、抗-HBe阳性或阴性的无活性HBsAg携带者，HBVDNA检测不到或低于最低检测限，一年内连续随访3次以上，ALT均在正常范围内。肝脏组织学检查显示克诺尔肝炎活动指数(HAI)4或其他半定量评分系统有轻微的病理改变。(2)隐匿性慢性乙型肝炎血清HBsAg为阴性，但血清和/或肝组织HBVDNA为阳性，且有慢性乙型肝炎的临床表现。患者可能伴有血清抗-HBs、抗-HBe和/或抗-HBc阳性。大约20%的隐匿性慢性乙型肝炎患者的HBV血清学标志为阴性，但乙型肝炎病毒表面抗原除外。诊断应排除其他病毒和非病毒因素引起的肝损伤。治疗的总体目标，慢性乙型肝炎治疗的总体目标是：最大限度地长期抑制或消除HBV病，减少肝细胞炎症和坏死以及肝纤维化，延缓和预防疾病进展，减少和预防肝失代偿、肝硬化、HCC及其并发症的发生，从而提高生活质量和延长生存时间。慢性乙型肝炎的治疗主要包括抗病毒、免疫调节、抗炎保肝、抗纤维化和对症治疗，其中抗病毒治疗是关键。只要有适应症和条件允许，就应该进行标准的抗病毒治疗。抗病毒治疗的一般适应症包括：(1)HBVDNA105拷贝/毫升(HBeAg阴性104拷贝/毫升)；(2)谷丙转氨酶2ULN；如果用干扰素治疗，丙氨酸氨基转移酶应10微升，血液中总胆红素水平应为2U微升。(3)如ALT2ULN，但肝脏组织学显示KNODELHAI 4，或G2炎性坏死。患有(1)和(2)或(3)的患者应接受抗病毒治疗；对于不符合上述治疗标准的患者，应监测病情的变化。如果HBVDNA持续阳性，而ALT异常，也应考虑抗病毒治疗。应注意排除由药物、酒精等因素引起的ALT升高，也要排除应用降酶药物后ALT暂时正常。在某些特殊情况下，如肝硬化，谷草转氨酶水平可能高于谷丙转氨酶。对于这些患者，可以参考AST水平。八、抗病毒治疗反应，治疗反应包含许多内容，有许多分类方法。(1)单一响应(2)时序响应(3)联合响应(1)单一响应1。病毒学应答：血清HBVDNA检测不到(聚合酶链反应方法)或低于检测限。2.血清学反应：指HBeAg或HBeAg血清转化或HBsAg血清转化或HBsAg血清转化的血清转化。3.生化反应：血清谷丙转氨酶和谷草转氨酶恢复正常。4.组织学反应：指肝脏组织学炎症、坏死或纤维化改善到一定的特定值。(2)时序响应1。初始或早期反应：治疗12周后的反应。2.治疗结束时的反应：治疗结束时的反应。3.持续反应：治疗后随访6个月以上，疗效不变，无复发。4.持续反应：在抗病毒治疗期间，不能检测到HBVDNA(聚合酶链反应方法)，或低于检测限，或谷丙转氨酶正常。5.反弹：达到初始反应，但在治疗不变的情况下，HBVDNA水平再次升高，或在转阴一次后变为阳性，伴或不伴ALT升高。有时这也意味着在正常化后，谷丙转氨酶和谷草转氨酶再次升高而不改变治疗，但谷丙转氨酶和谷草转氨酶升高应排除其他因素引起的。6.复发：达到治疗结束时的反应，但HBVDNA再次增加或停药后出现阳性变化。有时也指停药后谷丙转氨酶和谷草转氨酶再次升高，但应排除其他因素引起的谷丙转氨酶和谷草转氨酶升高。(3)联合回应1。完全缓解：慢性乙型肝炎患者HBeAg阳性，治疗后丙氨酸氨基转移酶恢复正常，HBVDNA未检出(聚合酶链反应法)，HBeAg血清转换；在HBeAg阴性的慢性乙型肝炎患者中，治疗后丙氨酸氨基转移酶恢复正常，且未检测到HBVDNA(聚合酶链反应方法)。2.部分响应：介于完全响应和无响应之间。例如，在HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者中，治疗后ALT恢复正常，HBVDNA105为105拷贝/毫升，但没有HBeAg血清转化。3.无回应：未能达到上述回应的人。9.抗病毒药物。目前，抗病毒药物主要作用于两个方面。第一是提高机体的免疫清除能力，第二是直接抑制病毒复制。前者以干扰素为代表，包括聚乙二醇干扰素、胸腺素1、白细胞介素12等。正在进一步研究。干扰素药物主要有增强免疫功能的作用，也有直接抑制病毒的作用。后者以拉米夫定为代表，包括阿德福韦酯、恩替卡韦、替比夫定、替诺福韦、恩曲他滨、氯维定等。1。普通干扰素和聚乙二醇化干扰素普通干扰素族群：亚洲人的治疗效果低于白种人(基因、感染方式)。疗程：5-6月有效，12月疗效更高。普通干扰素的治疗效果，HBeAg阳性肝炎，HBeAg阴性肝炎，HBVDNA抑制率37，清除转换率18%，ALT正常化率23%，持续应答率80%，HBVDNA抑制率60%，70%，ALT正常化率60%，持续应答率70%，持续应答率20%，25%，聚乙二醇干扰素具有水溶性好，易快速吸收，无毒分子量大，从肾脏排泄慢，半衰期明显延长40-77小时(一般干扰素为3-4小时)，随缓释干扰素，使血清干扰素保持在恒定有效浓度168小时，可每周注射一次，降低抗原性，减少干扰素抗体的产生，聚乙二醇干扰素-2a疗效好，HBeAg阳性肝炎，HBeAg阴性肝炎，HBVDNA抑制率25，清除转换率27%，ALT复发率39%，持续缓解率82%，HBVDNA抑制率63%，ALT复发率38%，持续缓解率30%。 2.干扰素抗病毒效果的预测因子通常可以达到更好的疗效，如果：(1)治疗前ALT水平高；(2) 2108份/ml；HBV的DNA(3)妇女；(4)病程短；(5)非母婴传播；(6)肝纤维化程度较轻；(7)治疗依从性好；(8)无丙型肝炎病毒、人类发展病毒或艾滋病毒混合感染。其中，治疗前患者的血红蛋白、谷丙转氨酶水平和性别是预测疗效的主要因素。治疗12周后的早期病毒学应答对于预测疗效也很重要。(1)生化指标，包括谷丙转氨酶、谷草转氨酶、胆红素、白蛋白和肾功能；(2)血常规、甲状腺功能、血糖和尿常规；(3)病毒学标记，包括乙肝表面抗原、乙肝表面抗原、抗-乙肝表面抗原和乙肝病毒表面抗原的基线状态或水平；(4)中年以上患者应进行心电图检查和血压测量。(5)不包括自身免疫性疾病；(6)检测尿液中的人绒毛膜促性腺激素，排除妊娠。(1)治疗后第一个月每1-2周进行一次血常规检查，此后每月进行一次，直至治疗结束；(2)生化指标，包括谷丙转氨酶、谷草转氨酶等。开始治疗后，每月一次，连续三次，病情好转后每三个月一次；(3)病毒学标记：乙型肝炎表面抗原、乙型肝炎表面抗原、抗乙型肝炎表面抗原和乙型肝炎表面抗原；开始治疗后每3个月检测一次；(4)甲状腺功能、血糖、尿常规等其他指标每3个月检测一次；如果治疗前已经存在甲状腺功能障碍，最好先用药物控制甲状腺功能障碍，然后开始干扰素治疗，同时每月检查甲状腺功能。在开始干扰素治疗之前，糖尿病患者在治疗前也应该使用药物来控制糖尿病。(5)应定期评估患者的精神状态，尤其是有明显抑郁和自杀倾向的患者，应立即停药并密切监测。4.干扰素的不良反应和干扰素治疗的主要不良反应包括：(1)流感样综合征以发热、寒战、头痛、肌肉酸痛和疲劳为特征。干扰素可以在冷冻前注射(2)短暂性骨髓抑制主要表现为外周血白细胞(中性粒细胞)和血小板减少。如果中性粒细胞绝对计数1.0109/L，血小板50109/L，应减少干扰素的剂量。经过12周的复查，如果恢复，将逐渐增加到原来的量。如果中性粒细胞绝对计数0.75109/L，血小板30109/L，则应停用该药物。粒细胞集落刺激因子或粒细胞巨噬细胞集落刺激因子可用于治疗中性粒细胞明显减少的患者。(3)、精神障碍可表现为抑郁、偏执、严重焦虑等精神症状。因此，在使用干扰素之前，应评估患者的精神状态，并在治疗期间进行密切观察。抗抑郁药可以缓解这种不良反应，但对于有严重症状的患者，应及时停用干扰素。(4)干扰素可诱导自身抗体和自身免疫疾病的产生，包括抗甲状腺抗体、抗核抗体和抗胰岛素抗体。在大多数情况下，没有明显的临床表现。一些患者可能患有甲状腺疾病(甲状腺功能减退或甲状腺功能亢进)、糖尿病、血小板减少症、银屑病、白斑、类风湿性关节炎和系统性红斑狼疮样综合征等。在严重的情况下，他们应该停止吸毒。(5)其他罕见的不良反应包括肾损害(间质性肾炎、肾病综合征、急性肾衰竭等)。)，心血管并发症(心律失常、缺血性心脏病、心肌病等。)、视网膜病、听力丧失、间质性肺炎等。当出现上述反应时，应停止干扰素治疗。5。干扰素治疗的绝对禁忌症干扰素治疗的绝对禁忌症包括妊娠、精神病史(如严重抑郁症)、未控制的癫痫、未控制的酒精中毒/药物成瘾、未控制的自身免疫性疾病、失代偿性肝硬化、有症状的心脏病、治疗前中性粒细胞计数为51mol/L，尤其是对于那些主要含有间接胆红素的患者。(2)核苷(酸)类似物治疗。1)国内外拉米夫定(lamivudine)随机对照临床试验表明，每天口服100毫克可显著抑制HBVDNA水平。HBeAg血清转换率随着治疗时间的延长而增加。治疗1年、2年、3年、4年和5年后，HBeAg血清转换率分别为16%、17%、23%、28%和35%。治疗前谷丙转氨酶水平较高的患者，其血清转换率通常较高。长期治疗可以减少炎症和肝纤维化及肝硬化的发生率。随机对照临床试验表明，该药物可降低肝功能失代偿和HCC发生率。失代偿期肝硬化患者的肝功能可以得到改善，生存时间可以延长。国外研究结果表明，拉米夫定治疗儿童慢性