免疫学10+T细胞介导的细胞免疫应答.ppt

第七章T细胞介导的细胞免疫应答,第一节T细胞的抗原识别T细胞的抗原识别：初始T细胞TCR与APC表面递呈的MHC-肽复合物结合。T细胞识别抗原具有MHC限制性：CD4+T细胞识别APC递呈的MHCII-肽复合物；CD8+T细胞识别APC递呈的MHCI-肽复合物。,一.T细胞识别的抗原的种类1.由MHCI类分子递呈的抗原，即存在于胞浆（cytosol）内的抗原。来源于：（1）病毒和一些细菌感染细胞后，于胞浆内及胞核内合成的抗原；（2）肿瘤细胞合成的肿瘤抗原。,2.由MHCII类分子递呈的抗原，即存在于囊泡系统内的抗原。来源于：（1）巨噬细胞摄取到内体(endosome)中的颗粒成分(如细菌、细胞等)及细菌增殖中新合成的抗原成分。（2）APC通过吞噬和吞饮作用摄取内化的细菌代谢产物和其它可溶性蛋白质抗原。,二T细胞的抗原识别（一）对MHCI类分子递呈抗原的识别-内源性抗原的递呈过程：指胞浆内的抗原，经酶降解成小的肽片段，与MHCI类分子结合成复合物，然后转送到细胞膜表面，供CD8+T细胞识别的过程。,MHCI链(新合成)进入内质网膜同钙连接蛋白结合同2微球蛋白(2M)结合钙连接蛋白分离,MHCI-2M异二聚体形成与蛋白质复合体(钙网蛋白、tapasin和Erp57)结合*LMPAg(蛋白质)肽（8-13个氨基酸残基）ABC（ATP-bindingcassette）转运内质网腔*蛋白质复合体分离,MHCI-肽复合物形成高尔基体细胞表面TCR识别和同CD8分子结合（CD8T细胞）。,注：钙连接蛋白-使MHCI类分子在内质网内保持部分折叠状态。LMP-28个亚单位构成的大圆柱型的复合体，中间含有一个以蛋白水解酶亚单位（LMP2、LMP7和MECL-1）的活性部分为衬的空心。ABC蛋白-TAP-1（transportersasso-ciatedwithantigenprocessing-1）和TAP-2,形成异二聚体，与内质网膜伴随，可有效地将肽转运至内质网。,（二）对MHCII类分子递呈抗原的识别-外源性抗原的递呈过程：指抗原在囊泡系统内被酶降解成小肽片段，与MHCII类分子结合，运送到细胞表面，供CD4T细胞识别的过程。,MHCII类分子（新合成）MHCII-Ii链(invariantchain)复合物离开内质网到达酸性内体Ii链可被酸性蛋白酶（如组织蛋白酶）切割MHCII-CLIP复合物与HLA-DM结合CLIP释放*Ag（摄取内化）内体,pH下降为酸性同溶酶体融合成吞噬溶酶体(phagolysome),含有酸性蛋白酶蛋白质抗原被降解成小肽片段（在酸性内体）*MHCII类分子-肽复合物（在酸性内体）细胞表面TCR识别和同CD4分子结合（CD4T细胞）。,注：A.Ii链：由三个亚单位组成，每个亚单位肽链的一部分非共价键结合于一个MHCII类分子的肽结合槽内，以阻止MHCII类分子与存在于内质网中的肽或部分折叠的蛋白结合。B.CLIP（classII-associatedinvariantchainpeptide）：Ii链被切割后留下的与MHCII分子结合的短肽片段。,C.HLA-DM分子：HLA-DM基因编码的分子功能：a.与MHCII类分子结合；b.催化与MHCII类分子不稳定结合的肽的释放；c.维持MHCII-肽复合物在APC表面有足够的存在时间供CD4T细胞识别。D.酸性蛋白酶：半胱氨酸蛋白酶，catherpsinsB、D、S和L。,第二节T细胞的活化是一个包括接受信号刺激、转导信号、细胞内酶活化，基因转录表达及细胞扩增等在内的复杂过程。一.T细胞活化的信号刺激1.T细胞活化的双信号刺激：至少需要二个独立信号刺激，由APC提供。信号T细胞APC第一信号：TCR和CD4MHC-肽复合物或CD8第二信号：CD28B7(B7.1、B7.2),2.T细胞活化中细胞粘附分子的辅助作用：作用*T细胞APC（1）LFA-1ICAM-1,ICAM-2CD2LFA-3ICAM-3DC-SIGN(DC)4-1BB(CD137)4-1BBL（2）CD40L(活化)CD40(活化)*（1）维持抗原特异T细胞与APC的结合时间，有益于T细胞活化、增殖、分化成效应T细胞。（2）传送活化信号给T细胞，进一步刺激T细胞克隆增殖。活化的APC表达B7分子增加。,3T细胞活化中IL-2的作用：T细胞（启动后进入G1期分泌IL-2，表达IL-2R自分泌作用细胞增殖周期继续进行，促进T细胞分化。注：CD8+T细胞的活化较CD4+T细胞需要更强的协同刺激信号，IL-2对此起重要作用。实验证明，IL-2减少，T细胞就不能增殖。,二.T细胞活化信号的传导及基因表达信号传导（signaltransduction）：将细胞膜表面受体与相应配体结合产生的信号通过受体蛋白或其它跨膜分子从细胞外转至细胞内，转换成生物化学形式。,第三节T细胞介导的特异性免疫效应介导特异性免疫效应的T细胞：CD8CTL、CD4Th1,一.CD8CTL介导的特异性免疫效应主要效应功能：杀伤表达有同MHCI类分子结合的特异性抗原的细胞。1.特异性细胞毒效应在宿主抵抗细胞内寄生物的防御中起重要作用。如病毒、一些细菌及寄生虫等病原体。靶细胞特点：(1)寄生物在感染细胞内增殖，a.不被所感染的细胞破坏；b.不能接触细胞外的抗体。(2)MHCI类分子表达下降。,CTL杀伤靶细胞机制（两种）：(1)穿孔素依赖性机制-破坏细胞膜CD8CTL特异识别MHCI-肽复合物(靶细胞表面)释放活性溶解颗粒毒性蛋白质：穿孔素形成膜孔道细胞死亡。颗粒酶(颗粒酶B)进入靶细胞(通过膜孔道)胱门蛋白酶（caspases,CPP-32）活化CAD活化降解DNA。注：CAD-caspaseactivatabledeoxy-ribonuclease,(2)穿孔素非依赖性机制-诱导细胞凋亡FasL(CTL)与Fas(靶细胞)结合Fas的死亡功能区与效应器蛋白FADD结合caspases（caspase8，caspases3）的级联反应核酸酶CAD活化(去除I-CAD的抑制)降解DNA。注:I-CAD-CAD抑制蛋白，同CAD结合，抑制其活性。,2.分泌细胞因子的效应效应CD8CTL合成分泌细胞因子：(1)IFN-IFN能直接抑制病毒复制；诱导MHCI类分子表达；活化巨噬细胞等。(2)TNF和TNF-协同IFN活化巨噬细胞；与其受体TNFR-1结合诱导杀伤靶细胞。,二.CD4Th1细胞介导的特异性免疫效应主要免疫效应功能(通过分泌的细胞因子和表达的膜表面分子发挥)：活化巨噬细胞；介导迟发型超敏反应；诱导活化B细胞产生调理性抗体。,1.诱导巨噬细胞活化的作用IFN+IFNrRCD40L+CD40CD40分子和TNF受体表达增加，TNF分泌协同IFN增加巨噬细胞抗胞内微生物作用(如诱导NO和O2-离子产生)。B7分子和MHCII分子的表达增加。,巨噬细胞活化,Th1细胞募集巨噬细胞到感染部位：-两种方式A.分泌IL-3和GM-CSF刺激骨髓内新单核细胞的产生；B.分泌TNF和TNF改变血管内皮细胞粘附分子(如ICAM-1)的表达,分泌MCP-1吸引聚集巨噬细胞。,2.导致炎症反应介导迟发型超敏反应(即IV型超敏反应)：是效应T细胞同特异性抗原作用后，引导的以单个核细胞浸润和组织损伤为主要特征的炎症反应。特点：（1）参与的效应T细胞-CD4Th1(主要)和CD8CTL细胞；（2）以单个核细胞侵润为主要的炎症反应；（3）发生较慢，常需2472小时；（4）无抗体和补体参与。,发生机制：-两个阶段第一阶段：局部抗原递呈细胞摄取、加工处理和递呈抗原给T细胞；第二阶段：效应Th1细胞识别抗原，释放多种细胞因子，导致炎症反应。,分泌的细胞因子及诱导炎症作用：（1）IL-3和GM-GSF单核细胞的新生，巨噬细胞数量增加；（2）TNF和TNF血管内皮细胞粘附分子的表达和血管的通透性增加吞噬细胞（以巨噬细胞为主）募集和增加血浆渗出；（3）MCP-1单核细胞到达抗原部位；（4）IFN-和TNF巨噬细胞活化释放细胞因子(如IL-1、IL-6、IL-8、TNF、GM-GSF)加重炎症反应，扩大免疫应答效应；（5）FasL（Th1细胞）+Fas（靶细胞）诱导靶细胞凋亡。,临床常见迟发型超敏反应疾病：（1）传染性迟发型超敏反应性疾病：如结核、麻风及某些原虫感染等。结核杆菌侵入巨噬细胞巨噬细胞活化细菌被杀死；细菌抵抗杀伤形成肉芽肿。肉芽肿中心：由巨噬细胞融合形成的巨细胞构成，在缺氧和巨噬细胞的细胞毒作用下，可形成干酪样坏死。,（2）接触性皮炎半抗原（小分子）+蛋白质（体内）朗格汉斯细胞摄取、处理、递呈Th1细胞炎症反应。,3.辅助B细胞产生调理抗体CD4Th1细胞IFN-和IL-2B细胞调理性抗体(IgG1和IgG3亚类)+靶细胞结合CR或FcR(吞噬细胞和NK细胞)破坏、清除靶抗原。,本章提要1CD4+T细胞（炎性T细胞）的形成及其介导的炎性反应或迟发型超敏反应。2CD8致敏Tc细胞的形成及其介导的细胞毒作用。3抗体产生过程中免