作用于血液及造血器官的药物.ppt

第二十九章作用于血液及造血器官的药物,中国药科大学中药药理教研室陈刚领,1,2,大纲要求,1、了解：血液的组成及各成分的功能；血液凝固及止血的机制。2、掌握：抗凝血药肝素、双香豆素、链激酶、促凝血药维生素K、氨甲苯酸及抗贫血药铁制剂、叶酸、维生素B12的作用机制、适应证及用药注意。,3,讲授目录,第一节抗凝血药第二节纤维蛋白溶解药与纤维蛋白溶解抑制药第三节抗血小板药第四节促凝血药第五节抗贫血药及造血细胞生长因子复习题,4,第一节抗凝血药,肝素,低分子量肝素,依诺肝素替地肝素,香豆素类,华法林,醋硝香豆素,双香豆素,5,抗凝血药(anticoagulants)是一类干扰凝血因子，能阻止血液凝固的药物，主要用于血栓栓塞性疾病的预防与治疗。,第一节抗凝血药,6,Ca2+,Ca2+,K,PK,a,内源性,血管内壁损伤表面胶原接触,a,a,+,Ca2+,磷脂,a,组织损伤时释放,、Ca2+、PL,外源性,Ca2+,磷脂,凝血酶原,凝血酶,Ca2+,纤维蛋白原,纤维蛋白单体,纤维蛋白多聚体,a,第1步,第2步,第3步,二、血液凝固,7,D葡糖醛酸和N-乙酰D葡糖胺残基交替排列。直链粘多糖。分子量为530kDa，平均12kDa。药用肝素由猪小肠粘膜和牛肺提取。肝素存在于肥大细胞、血浆及血管内皮细胞中，具强酸性。,肝素（heparin）,来源与化学,第一节抗凝血药,8,1.肝素在体内、体外均有强大抗凝作用。主要依赖于抗凝血酶（antithrombin，AT）,【药理作用】,AT是凝血酶及因子、等含丝氨酸的蛋白酶的抑制剂。与凝血酶通过精氨酸-丝氨酸肽键相结合，形成AT凝血酶复合物而使酶灭活肝素可加速这一反应达千倍以上。,肝素（heparin）,【体内过程】口服不吸收，常静脉滴注给药,第一节抗凝血药,9,肝素与AT所含的赖氨酸结合后引起AT构象改变，使AT所含的精氨酸残基更易与凝血酶的丝氨酸残基结合。一旦肝素-AT凝血酶复合物形成，肝素就从复合物上解离，再次与另一分子AT结合而被反复利用。,肝素（heparin）,第一节抗凝血药,10,2、降脂作用：使各组织释放脂蛋白酯酶水解乳糜微粒及VLDL。3、抗血小板聚集、释放；抗炎；抑制血管平滑肌增生；降低血粘度及促纤溶作用。,肝素（heparin）,【药理作用】,第一节抗凝血药,11,肝素（heparin）,临床应用1.血栓栓塞性疾病：防止血栓形成和扩大；如心肌梗死、肺栓塞、脑血管栓塞、外周静脉血栓和心血管手术时的栓塞；2.弥漫性血管内凝血（DIC）：是肝素的主要适应症。DIC早期以凝血为主；DIC低凝期出血不止，应以输血为主，辅以小剂量肝素。3.其他：防治心肌梗死、脑梗死等血栓形成；体内外抗凝，用于输血、心血管手术、心导管、血液透析、血液标本等抗凝。,第一节抗凝血药,12,1.自发性出血注射硫酸鱼精蛋白（protaminesulfate，强碱性蛋白质，带有正电荷，与肝素结合成稳定的复合物而使肝素失活）。2.血小板减少症3.早产及胎儿死亡.骨质疏松,【不良反应】,肝素（heparin）,第一节抗凝血药,13,指分子量低于6.5kDa的肝素；1、对a抑制作用强，而对a的抑制作用较弱。抗血栓作用较强，抗凝血作用较弱，出血性不良反应较少；其抗凝作用不以监测aPTT决定，而应测定抗Xa活性。2、对血小板影响较小；3、在体内不易被清除，作用维持时间长，每日一次；,低分子量肝素,第一节抗凝血药,14,药理作用强大而持久的抗血栓作用体内过程给药途径皮下注射达峰时间3h临床应用1.深部静脉血栓2.血液透析时抗凝不良反应出血；偶见血小板减少,依诺肝素enoxaparin,第一节抗凝血药,15,香豆素类,双香豆素、华法林(卞丙酮香豆素)、醋硝香豆素(新抗凝)、双香豆乙酯(新双香豆素),第一节抗凝血药,16,药理作用特点：口服有效，体内抗凝，体外无效，起效慢，维持久。作用机制：VitK是-羧化酶的辅酶。香豆素类结构与VitK相似，能拮抗VitK由环氧化物向氢醌型的转化，从而阻止VitK的反复利用。影响含有谷氨酸残基的凝血因子、的羧化作用，使这些因子停留于无凝血活性的前体阶段。,香豆素类,第一节抗凝血药,17,香豆素类,环氧型维生素K,g-羧化酶,维生素K环氧化还原酶,华法林,（）,凝血因子、前体,凝血因子、,药理作用,第一节抗凝血药,氢醌型维生素K,18,对已形成的凝血因子无抑制作用抗凝作用出现时间较慢需1224小时后发挥作用13天达到高峰停药后抗凝作用尚可维持数天,作用特点：,香豆素类,第一节抗凝血药,19,体内过程给药途径口服且吸收完全血浆蛋白结合率97达峰时间0.5-4h代谢肝脏t1/242-54h排泄肾临床应用1、防治血栓栓塞性疾病；2、防止静脉血栓（风湿心；髋关节固定术；人工置换心脏瓣膜等术后）。,香豆素类,第一节抗凝血药,20,不良反应出血倾向（Vitk对抗、输血）药物相互作用加强抗凝作用：a.氯霉素、丙米嗪、西咪替丁等，肝药酶抑制；b.水合氯醛、保泰松、奎尼丁等，竞争血浆蛋白；c.广谱抗生素：甲硝唑，抑制肠道细菌，降低体内Vitk含量；d.阿司匹林等，血小板抑制；减弱抗凝作用：a.巴比妥类、苯妥英钠等，肝药酶诱导；,香豆素类,第一节抗凝血药,21,第二节纤维蛋白溶解药与纤维蛋白溶解抑制药,使纤溶酶原转变成纤溶酶而促进纤溶，溶解血栓，也称溶栓药(thrombo1yticdrugs)治疗急性血栓栓塞性疾病目前应用的纤溶药主要缺点是对纤维蛋白的作用无特异性，溶解血栓同时可诱发严重出血。组织型纤溶酶原激活物(t-PA)、尿激酶型纤溶酶原激活物(cu-PA)有一定程度的特异性，但人体应用仍有出血并发症。,一、纤维蛋白溶解药,22,纤溶酶原,t-PA,Ka,链激酶,尿激酶,阿尼普酶,乙酰基,激活物,氨甲苯酸氨甲环酸,+,+,+,+,+,+,-,纤溶酶,凝血酶,纤维蛋白原,纤维蛋白,+,+,+,纤维蛋白降解产物,纤维蛋白降解产物,纤维蛋白溶解系统及纤维蛋白溶解药的作用机制,一、纤维蛋白溶解药,23,由丙组溶血性链球菌产生分子量为47kDa的蛋白质。作用机制：与内源性纤溶酶原结合，形成SK-纤溶酶原复合物，促使纤溶酶原转变成纤溶酶，溶解纤维蛋白。因人体内常有链球菌抗体，尤其是近期有链球菌感染者含量更多，可中和链激酶，故首次剂量宜大以中和抗体。,链激酶(streptokinase，SK),一、纤维蛋白溶解药,24,链激酶纤溶酶原,链激酶纤溶酶复合物,构象改变而自身催化,纤维蛋白表面的纤溶酶,（）,（）,链激酶纤溶酶原复合物,纤维蛋白,溶解产物,链激酶(streptokinase，SK),作用机制：,一、纤维蛋白溶解药,25,静脉或冠脉内注射可使急性心肌梗死面积减少，梗死血管重建血流。对深静脉血栓、肺栓塞，眼底血管栓塞均有疗效。须早期用药血栓形成不超过6h疗效最佳。,临床应用：,链激酶(streptokinase，SK),不良反应：,1、出血；严重出血注射对羧基苄胺对抗。2、过敏反应,一、纤维蛋白溶解药,26,是从人尿中分离而得的一种糖蛋白。,尿激酶(urokinase，UK),作用机制：,纤溶酶原,纤溶酶,尿激酶,（）,凝块表面纤维蛋白或血液中的纤维蛋白原,裂解产物,（）,直接激活纤溶酶原而溶栓。,进入血液中的尿激酶可被循环中的纤溶酶原激活剂的抑制物（）中和，但连续用药后很快耗竭。产生的纤溶酶可被血液中抗纤溶酶（）灭活，故治疗效果不佳，需大量尿激酶使和耗竭，才能发挥溶栓作用。,一、纤维蛋白溶解药,27,临床应用血栓栓塞性疾病不良反应出血但较链激酶轻，无过敏反应,尿激酶(urokinase，UK),一、纤维蛋白溶解药,28,阿尼普酶（茴香酰化纤溶酶原链激酶激活剂复合物）,药理作用溶解血栓,APSAC,去茴香酰化APSAC,链激酶赖氨酸纤溶酶原复合物,纤维蛋白表面的纤溶酶原,纤溶酶,（）,临床应用血栓栓塞性疾病不良反应过敏反应；出血性脑卒中,一、纤维蛋白溶解药,29,组织型纤溶酶原激活剂（t-PA）,组织型纤溶酶原激活剂（Tissuretypeplasminogenactivator,t-PA）,对血栓部位有一定的选择性。对循环血液中纤溶酶原作用弱对与纤维蛋白结合的纤溶酶原作用则强数百倍，因而不产生应用链激酶时的出血并发症。,作用机制：激活与纤维蛋白结合的纤溶酶原为纤溶酶。,含527个氨基酸残基的丝氨酸蛋白；内源性t-PA由血管内皮产生。,一、纤维蛋白溶解药,30,临床应用：治疗肺栓塞和急性心肌梗死，使阻塞血管再通率比链激酶高且不良反应比较小。,第二代溶栓药,阿替普酶（alteplase）,西替普酶（siteplase）,那替普酶（nateplase）,第三代溶栓药：雷特普酶（reteplase）优点：疗效高；生效快，耐受性好；生产成本低。,组织型纤溶酶原激活剂（t-PA）,一、纤维蛋白溶解药,31,二、纤维蛋白溶解抑制药,氨甲环酸（对羧基苄胺）tranexamicacid,药理作用：结构与赖氨酸类似，能竞争性抑制纤溶酶原激活因子，使纤溶酶原不能转变成纤溶酶，从而抑制纤维蛋白的溶解，产生止血。,临床应用：1.纤溶系统亢进引起的出血，如前列腺、尿道、肺、肝、胰、脑、子宫、肾上腺、甲状腺等富含纤溶酶原激活物的脏器外伤或手术后出血。2.一般慢性渗血不良反应：少，过量可致血栓或心肌梗死。,32,第三节抗血小板药,1.抑制血小板代谢的药物：阿司匹林等；2.阻碍ADP介导的血小板活化的药物；3.凝血酶抑制药；4.血小板膜糖蛋白IIb/IIIa受体（GPIIb/IIIa受体）阻断药。,33,一、抑制血小板代谢的药物,（一）环氧酶抑制药：阿司匹林,（二）TXA2合酶抑制药和TXA2受体阻断药：利多格雷,（三）磷酸二酯酶抑制药：双嘧达莫,第三节抗血小板药,34,与环氧酶活性部分丝氨酸残基发生不可逆的乙酰化反应，使酶失活。抑制花生四烯酸代谢，减少对血小板有强大促聚集作用的血栓素A2（TXA2）的产生，使血小扳功能抑制。抑制血管内皮产生前列环素（PGI2），后者对血小板有抑制作用。对血小板中环氧酶的抑制是不可逆的，只有当新的血小板进入血液循环才能恢复,阿司匹林（aspirin）,药理作用：,第三节抗血小板药,一、抑制血小板代谢的药物,35,诱导,血栓素A2（血栓素）,血小板释放ADP,血小板聚集,血栓形成,aspirin,环氧酶活性中心丝氨酸乙酰化失活,血小板生成TXA2,小剂量,Aspirin小剂量抗凝、大剂量促凝机制,大剂量,aspirin,抑制,环氧酶,前列环素（PGI2）合成,TXA2的生理对抗剂,血栓形成,第三节抗血小板药,36,临床应用心肌梗死、脑梗死、深静脉血栓性形成和肺梗死等（溶栓疗法的辅助抗栓治疗）,阿司匹林（aspirin）,第三节抗血小板药,一、抑制血小板代谢的药物,37,利多格雷（ridogrel）,是TXA2合酶抑制药，可抑制TXA2的形成，导致环内过氧化物（PGG2、PGH2）蓄积，从而促进PGI2的合成。,第三节抗血小板药,一、抑制血小板代谢的药物,38,双嘧达莫（dipyridamole）,又称潘生丁（persantin），对胶原、ADP、肾上腺素及低浓度凝血酶诱导的血小板聚集有抑制作用，在体内外均有抗血栓的作用。,作用机制：1.抑制磷酸二酯酶活性，增加血小板内cAMP含量。2.增加PGI2活性3.激活血小板腺苷酸环化酶活性，使cAMP增多。4.轻度抑制血小板环氧化酶。5.促进血管内皮细胞PGI2生成,cAMP,5-AMP,磷酸二酯酶,双嘧达莫,(),第三节抗血小板药,一、抑制血小板代谢的药物,39,双嘧达莫（dipyridamole）,临床应用心肌梗死、脑梗死、深静脉血栓性形成和肺梗死等（溶栓疗法的辅助抗栓治疗），但不常用不良反应1.胃肠道反应2.血压下降、头痛、眩晕、潮红、晕厥等3.诱发心绞痛,第三节抗血小板药,一、抑制血小板代谢的药物,40,药理作用抗血小板聚集作用作用机制：1.干扰血小板膜糖蛋白GPIIb/IIIa分子的暴露2.抑制ADP诱导的-颗粒分泌3.拮抗ADP对血小板腺苷酸环化酶的抑制是血小板活化、粘附和-颗粒分泌的抑制药。,噻氯匹定（ticlpidine）,二、阻碍ADP介导的血小板活化的药物,第三节抗血小板药,二、阻碍ADP介导的血小板活化的药物。,41,噻氯匹定(ticlpidine),体内过程给药途径口服t1/28-12h排泄肾临床应用用于预防脑中风、心肌梗塞及外周动脉血栓栓塞性疾病的复发。不良反应1.中性粒细胞减少（2.4）（用药3个月内定期检查血象）2.腹泻（20%）3.轻度出血、皮疹、肝毒性,第三节抗血小板药,二、阻碍ADP介导的血小板活化的药物。,42,凝血酶是最强的血小板激活剂阿加曲斑（argatroban）为精氨酸衍生物与凝血酶的催化部位结合无不良反应，可局部用于移植物上。,三、凝血酶抑制药,第三节抗血小板药,三、凝血酶抑制药,43,水蛭唾液中的抗凝成分药理作用：强效、特异的凝血酶抑制剂。1:1分子直接与凝血酶结合，抑制凝血酶活性，因此抑制纤维蛋白的生成；也抑制凝血酶引起的血小板聚集和分泌，从而抑制血栓形成。,水蛭素（hirudin）,第三节抗血小板药,三、凝血酶抑制药,44,基因重组水蛭素（lepirudin）,作用机制：与天然水蛭素相同。临床应用1.血管成形术后再狭窄，不稳定型心绞痛，急性心梗后的溶栓2.防治弥散性血管内凝血，血透中血栓形成3.预防术后血栓形成，血液透析及体外循环,第三节抗血小板药,三、凝血酶抑制药,45,四、血小板膜糖蛋白GPIIb/IIIa受体阻断药,阿昔单抗abciximab药理作用抗血小板聚集血小板GPIIb/IIIa的人、鼠嵌合单克隆抗体。作用机制：阻断纤维蛋白原与GPIIb/IIIa结合精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸多肽（RGD）药理作用抗血小板聚集作用机制：抑制纤维蛋白原与GPIIb/IIIa结合,第三节抗血小板药,46,第四节促凝血药,药理作用活化凝血因子II、VII、IX、X前体的羧化酶的辅酶,g-羧化酶,维生素K环氧化还原酶,凝血因子、前体,凝血因子、,维生素K,氢醌型维生素K,环氧型维生素K,47,维生素K,临床应用用于维生素K缺乏引起的出血1、低凝血酶原血症（吸收和利用障碍）。如阻塞性黄疸、胆瘘、慢性腹泻、胃肠广泛手术后患者2、长期口服广谱抗生素、新生儿出血。3、口服过量香豆素类和水杨酸类等所致出血,第四节促凝血药,48,维生素K,不良反应1.局部潮红，出汗，胸闷，支气管痉挛，血压剧降等（静注过快）2.溶血：新生儿、早产儿溶血性贫血对于葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏的特异质者也可诱发急性溶血性贫血。,第四节促凝血药,49,第五节抗贫血药及造血细胞生长因子,贫血：是指循环血液中红细胞数或血红蛋白量长期低于正常值的一种病理现象。,缺铁性贫血：由于血液损失过多或铁盐吸收不足所致，患者红细胞呈小细胞，低色素性。,巨幼红细胞性贫血：因叶酸或VB12缺乏所致，红细胞呈大细胞、高色素性，白细胞及血小板亦有减少及形态异常。,再生障碍性贫血：因感染、药物、放疗等因素引起骨髓造血功能障碍，导致红细胞、粒细胞及血小板减少，较难治疗。,50,口服铁剂以亚铁形式在十二指肠和空肠上段吸收。食物中血红蛋白、肌红蛋白中的铁，以血红素分子形式最易吸收，也不受饮食成分影响。非血红素铁和无机铁必须还原为Fe2+才能吸收，吸收很差，受饮食成分干扰。胃酸、维生素C、食物中果糖、半胱氨酸等有助于铁的还原，可促进吸收。胃酸缺乏以及食物中高磷、高钙、鞣酸等物质使铁沉淀，妨碍吸收。四环素等与铁络合，也不利铁吸收。,第五节抗贫血药及造血细胞生长因子,第五节抗贫血药及造血细胞生长因子,51,铁剂,常用补铁制剂：硫酸亚铁(ferroussulfate)葡萄糖酸亚铁(ferrousgluconate)枸橼酸铁胺：三价铁，吸收差，但可制成糖浆剂,药理作用：,铁是红细胞成熟阶段合成血红素必不可少的物质。,第五节抗贫血药及造血细胞生长因子,52,铁剂,制剂选择口服：硫酸亚铁：最常用，吸收率高，价廉，不良反应少；枸橼酸铁胺：无刺激性，但不易吸收，适用于儿童或不能吞服片剂的病人注射：右旋糖酐铁、山梨醇铁等。但此种用法不良反应多且严重，必须严格掌握适应症，仅限于少数严重贫血不能口服者,第五节抗贫血药及造血细胞生长因子,53,治疗缺铁性贫血，疗效甚佳。硫酸亚铁吸收良好，价格也低，最常用。枸橼酸铁铵为三价铁，吸收差，但可制成糖浆供小儿应用。右旋糖酐铁供注射应用，仅限于少数严重贫血而又不能口服者应用。,临床应用,铁剂,第五节抗贫血药及造血细胞生长因子,54,胃肠道有刺激性，可引起恶心、腹痛、腹泻、便秘，因铁与肠腔中硫化氢结合，减少了硫化氢对肠壁的刺激作用小儿误服1g以上铁剂可引起急性中毒，表现为坏死性胃肠炎症状，可有呕吐、腹痛、血性腹泻，甚至休克、呼吸困难、死亡。急救措施以磷酸盐或碳酸盐溶液洗胃，并以特殊解毒剂去铁胺,不良反应,铁剂,第五节抗贫血药及造血细胞生长因子,55,叶酸(folicacid),药理作用四氢叶酸作为一碳单位传递体，传递一碳单位，参与多种生化代谢；参与包括：（1）嘌呤核苷酸合成；（2）dUMP合成dTMP；（3）氨基酸互变。,叶酸还原酶,二氢叶酸还原酶,第五节抗贫血药及造血细胞生长因子,叶酸,二氢叶酸,四氢叶酸,56,叶酸缺乏，dTMP的合成受阻，DNA合成障碍，蛋白质合成也受影响，血细胞发育停滞，造成巨幼红细胞性贫血；其他增殖迅速的组织（消化道）细胞增生受抑制，出现舌炎、腹泻等症状.,第五节抗贫血药及造血细胞生长因子,叶酸(folicacid),57,巨幼红细胞性贫血:营养不良或妊娠、婴儿期：叶酸为主，辅以VitB12（促进四氢叶酸的循环利用）甲氨喋啶、乙胺嘧啶、甲氧苄氨嘧啶等叶酸拮抗药所致巨幼红贫血：甲酰四氢叶酸钙恶性贫血：VitB12缺乏所致的贫血，大剂量叶酸可改善血象，但不能改善神经症状。预防神经管畸形：怀孕前后服用叶酸可预防脊柱裂和无脑儿等畸形的出现,临床应用,第五节抗贫血药及造血细胞生长因子,叶酸(folicacid),58,为含钻复合物，广泛存在于动物内脏、牛奶、蛋黄中。人体本身不能合成，完全依赖食物，且B12必须与胃壁细胞分泌的内因子结合才能避免被破坏并促进吸收。,维生素B12(vitaminB12),药理作用,维生素B12为细胞分裂和维持神经组织髓鞘完整所必需。,5-甲基四氢叶酸,四氢叶酸,同型半胱氨酸,蛋氨酸,甲钴胺素,蛋氨酸合成酶,L-甲基丙二酰CoA,琥珀酰CoA,L-甲基丙二酰CoA变位酶,5-脱氧腺苷胺素,A,B,第五节抗贫血药及造血细胞生长因子,59,临床应用1.恶性贫血2.巨幼红细胞性贫血3.神经系统等疾病的辅助治疗：如多发性神经根炎、坐骨神经痛、神经萎缩等不良反应偶见过敏反应,第五节抗贫血药及造血细胞生长因子,维生素B12(vitaminB12),60,二、造血生长因子,红细胞生成素（erythropoietin,EPO）1.由肾脏近曲小管管周细胞产生的一种糖蛋白，临床应用的是重组人红细胞生成素；2.与红系干细胞表面受体结合细胞内磷酸化及Ca2+红细胞增生和成熟，并促使网织细胞从骨髓中释出。3.静注或皮下注射，治疗慢性肾性贫血；化疗、艾滋病药物引起的