缺血-再灌注损伤—参考.ppt

缺血-再灌注损伤,Outline,概述原因和条件发病机制机体主要器官的缺血-再灌注损伤防治的病理生理学基础,【案例】患者男，48岁。因胸痛约1小时入院。经心电图诊断为急性心肌梗死(前间壁)。查体：血压100/75mmHg，心率37次/分钟，律齐，意识淡漠。既往有高血压病史10年。给予吸氧、心电监护，同时急查心肌酶、凝血因子、电解质、血常规等。入院后约1小时给予尿激酶150万静脉溶栓(30分钟滴完)。用药完毕患者胸痛即消失，但约10分钟时心电监护显示出现室性早搏、室上性心动过速及室颤，血压90/65mmHg。治疗：立即给予除颤，同时给予利多卡因、小剂量异丙肾上腺素，监护显示渐为窦性心律、血压达正常范围。复查心电图为广泛前壁心肌梗死。【思考题】为什么患者在溶栓治疗胸疼症状消失后又出现严重的心律失常、血压下降?,1955年，Sewell结扎狗冠状动脉后，如突然解除结扎，恢复血流，部分动物室颤而死亡（于临床类同）,History,认识就从这简单现象开始,再灌注,缺氧,ATP,细胞损伤,组织损伤,恢复,概述,缺血-再灌注损伤(Ischemiareperfusioninjury，IRI),缺血组织、器官得到重新灌注后，功能恢复，结构损伤得以修复。某些情况下，再灌注反而加重组织、器官的功能障碍和结构损伤，称为缺血-再灌注损伤（ischemia-reperfusioninjury），简称再灌注损伤（reperfusioninjury）。,病因学,原因,条件,缺血的时间和程度狗心肌缺血:60min不易发生再灌注损伤缺血15min20min发病率:25-50%组织缺血前的状态再灌注条件,发病机制,活性氧的作用钙超载白细胞的作用高能磷酸化合物生成障碍,活性氧的作用(Reactiveoxygenspecies,ROS),1.活性氧,活性氧(reactiveoxygen)：指化学性质活泼的含氧代谢物，包括氧自由基、单线态氧（1O2）、H2O2、NO、脂性过氧化物（LOOH）及其裂解产物LO、LOO等自由基(freeradical)：指外层轨道上含有单个不配对电子的各种原子、原子团或分子。氧自由基包括：超氧阴离子自由基、羟自由基单线态氧（1O2）是一种激发态氧，其氧分子两个外层轨道中的一个电子发生反向自旋改变，使外层轨道两电子自旋方向相反，氧分子的反应能力大大增加。,自由基（freeradicals）,超氧阴离子自由基,活性氧(ROS)、氧自由基(OFR),自由基的形成,Non-enzymaticreductionofoxygen,细胞中主要的自由基,自由基的清除,自由基的清除,2.缺血-再灌注时活性氧增多的机制,ROS生成线粒体来源ROS血管内皮细胞内黄嘌呤氧化酶形成增加白细胞呼吸爆发产生大量活性氧儿茶酚胺的自身氧化诱导型NOS的表达增强ROS清除,1.线粒体来源ROS,细胞中主要的自由基,2.黄嘌呤氧化酶途径,ATP,AMP,hypoxanthosine次黄嘌呤核苷,adenosine腺嘌呤核苷,hypoxanthine次黄嘌呤,Xanthine黄嘌呤,+,H2O,Uricacid尿酸,+,H2O,O2,O2,缺血期,再灌注期,3.中性粒细胞激活,呼吸爆发,正常功能,4.儿茶酚胺的自身氧化,肾上腺素红,+,单胺氧化酶,Catecholamine,CA,缺血/再灌注,5.诱导型NOS的表达增强,诱导性一氧化氮合酶（iNOS）,6.ROS清除,3.活性氧的损伤作用,DNA损伤,膜脂质过氧化,蛋白质失活,1.膜脂质过氧化,细胞器膜结构破坏,细胞膜结构破坏,脂质信号分子生成异常,Self-study,细胞膜结构破坏,膜流动性，通透性,脂质过氧化,细胞膜受体失活、离子通道变构、酶活性改变,细胞器膜结构破坏,内质网,溶酶体,线粒体,脂质信号分子生成异常,肌醇磷脂,二酰甘油,三磷酸肌醇,2.蛋白质失活,蛋白质氧化而发生变性、聚合、降解和断裂,Self-study,3.DNA损伤,OH,NO,细胞核DNA损伤碱基修饰DNA断裂DNA交联,线粒体DNA损伤线粒体DNA编码的呼吸链复合物I,III和IV活性,Self-study,钙超载,细胞内Ca2+的稳态调节,质膜钙通道Na+-Ca2+交换线粒体膜调控内质网调控,细胞内钙超载的机制,Na+-Ca2+交换增加,缺血：H+i(细胞内酸中毒),再灌注：细胞外H+浓度较低H+-Na+交换Na+iNa+-Ca2+交换Ca2+i,儿茶酚胺,肾上腺素能受体促进Ca2+内流,-受体钙库释放,钙超载引起细胞损伤的机制,1.线粒体功能障碍ATP线粒体通透转换孔（mPTP）开放,2.激活钙依赖性降解酶,3.ROS生成,4.破坏细胞骨架,白细胞的作用,白细胞聚集的机制,白细胞聚集在缺血-再灌注损伤中的作用,微循环阻塞无复流现象,白细胞聚集和再灌注损伤,微循环阻塞无复流现象ROS生成释放各种颗粒弹性蛋白酶、胶原酶产生各种细胞因子IL-1,TNF-,Self-study,高能磷酸化合物生成障碍,线粒体受损ROS引起的再灌注损伤Ca2+超载ATP合成的前身物质再灌注腺苷，次黄嘌呤,SummaryofIRIpathogenesis,机体主要器官的缺血-再灌注损伤,一.心脏缺血-再灌注损伤,不可逆,一、心脏缺血-再灌注损伤,心肌顿抑（myocardialstunning):指心肌经短暂缺血并恢复供血后，在一段较长时间内处于“低功能状态”，常需数小时或数天才可恢复正常功能的现象。,1.缺血-再灌注性心律失常2.心肌舒缩功能下降3.心肌结构的变化,自由基和钙超载造成的心肌损伤及再灌注后细胞内外离子