组织学类型对治疗策略的影响(肿瘤年会)04.ppt

晚期非小细胞肺癌组织学类型对疗效的影响,从基础走向临床,影响NSCLC生存的预后因子,预后因子：与生存有关的疾病特征和患者特征，与采取何种治疗无关PS性别年龄分期吸烟状态种族EGFR突变,影响NSCLC生存的预测因子,预测因子：与某项治疗相关并可预测治疗结果的分子标志物ERCC1EGFR突变性别组织学类型：已日益受到重视,组织学分类,既往临床关注的组织学分类小细胞肺癌(SCLC)非小细胞肺癌(NSCLC),目前临床关注的组织学分类小细胞肺癌(SCLC)非小细胞肺癌(NSCLC)鳞癌腺癌大细胞癌腺鳞癌肉瘤样癌其他,晚期NSCLC化疗方案比较-ECOG1594的试验结果,ECOG1594研究显示三代化疗药物的疗效不受组织学类型的影响，健择的TTP最长,WCLC2009-TienHoang,etal.Abstract#PD6.4.1.,2007年前组织学类型的预测和预后功能,HirschFR.etal.JournalofThoracicCancer.2008;3(12):1468-81,组织学类型的预测和预后功能还不能确定,研究概况：该文章系统回顾了1982-2007年间，有关组织学预测、预后价值的各类文献研究结果：有11篇与化疗有关的文章认为组织学类型与临床预后有关，7篇文章认为组织学类型可预测治疗结果有14篇与EGFR-TKI有关的文章认为组织学类型有预后和/或预测功能研究结论：组织学类型似乎有预后和/或预测作用需要更有说服力的研究（大样本、准确分型、疗效确切）,HirschFR.etal.JournalofThoracicCancer.2008;3(12):1468-81,有关培美曲赛的,非鳞癌亚组：力比泰组较对照组显著延长生存期超过5个月，降低死亡风险达30%,CiuleanuTetal.,Lancet2009;374(9699):1432-40,力比泰,安慰剂,HeterogeneityofmRNAExpressionLevelsinNSCLC:ACversusSCCA,EGFR-TKI与含铂方案一线治疗晚期NSCLC,EURTC,9.4,EGFR-TKI与含铂方案一线治疗EGFR突变肺癌,5.2,13.14,4.6,NEJ002,WJTOG3405,OPTIMAL,Optimal研究设计,1:1,分层因子突变类型组织学吸烟状态,ActMut+=activating突变s;ECOG=EasternCooperativeOncology组;PS=performancestatusHRQoL=health-relatedqualityoflife;FACT-L=FunctionalAssessmentofCancerTherapy-Lung;LCSS=lungcancersymptomscale,主要终点：无进展生存(PFS)次要终点：总生存(OS),客观有效率(ORR),疾病进展时间,有效持续时间，,HRQoL(FACT-L,LCSS),生物标记分析,疗效评价每6周,Zhou,etal.ESMO2010,OPTIMALPFS(ITT),HR=0.16(0.100.26)Log-rankp100根，目前吸烟或戒烟100根，戒烟1年前;从不=一生吸烟100根或从不吸烟,Zhou,etal.ESMO2010,最新NCCN指南推荐进行NSCLC治疗应首先确定组织学类型,2011V1NSCLCNCCNGuideline;2010V1NSCLCNCCNGuideline,新版,旧版,鳞状细胞癌,是一种起源于支气管上皮的变型角化和/或细胞间桥的恶性上皮肿瘤。这些特征随分化程度的不同而变化，在分化良好的肿瘤中明显，而在分化较差的肿瘤中不显著占肺癌的比例为20-30绝大多数由吸烟引起,腺癌,是一种具有腺样分化或粘液分泌的恶性上皮肿瘤，表现为腺泡状、乳头状、细支气管肺泡性或实性伴有粘液的生长方式，或者上述表现混合存在是目前肺癌发病率最高的类型约占40-50,精炼诊断NSCLC-NOS,肺癌小标本：鉴别诊断以减少NSCLCNOS,小标本活检及细胞学分类,TravisWD,etal.JThorOncol2011;6(2):244-285.,手术切除标本中肺腺癌的IASLC/ATS/ERS分类,肺腺癌,浸润前病变,浸润性腺癌,微浸润腺癌（3cm，以鳞屑样生长方式为主且浸润5mm）,浸润性腺癌变异型,非典型腺瘤样增生原位腺癌（3cm，之前的BAC）非粘液型粘液型粘液/非粘液混合型,以鳞屑样生长方式为主（浸润5mm，之前的非粘液型BAC）以腺泡样生长方式为主以乳头状生长方式为主以微乳头状生长方式为主以实性生长方式为主伴粘蛋白产生,浸润性粘液型腺癌（之前的粘液型BAC）胶样型腺癌胎儿型腺癌（低级别、高级别）肠型腺癌,非粘液型粘液型粘液/非粘液混合型,TravisWD,etal.JThorOncol2011;6(2):244-285.,浸润性腺癌,肺腺癌，以鳞屑样生长方式为主（之前的非粘液性BAC)肺腺癌，以腺泡样生长方式为主肺腺癌，以乳头状生长方式为主肺腺癌，以微乳头状生长方式为主肺腺癌，以实性生长方式为主（透明细胞腺癌、印戒细胞癌）变异型浸润性黏液型腺癌（之前的黏液型BAC）胶样型腺癌（包括黏液性囊腺癌）胎儿型腺癌肠型腺癌,鳞屑样生长方式,肺腺癌，以鳞屑样生长方式为主,腺癌组织学亚型与分子学相关性的探索,AIS，原位腺癌；MIA，微浸润腺癌；GGN，毛玻璃样结节；EGFR，表皮生长因子受体；TTF，甲状腺转录因子,TravisWD,etal.JThoracOncol2011;6(2):244-285.,肺腺癌，微乳头样生长方式,MUC1,肺腺癌，腺泡样生长方式,腺癌组织学亚型与分子学相关性的探索,AIS，原位腺癌；MIA，微浸润腺癌；GGN，毛玻璃样结节；EGFR，表皮生长因子受体；TTF，甲状腺转录因子,TravisWD,etal.JThoracOncol2011;6(2):244-285.,实性腺癌伴粘液,腺癌组织学亚型与分子学相关性的探索,AIS，原位腺癌；MIA，微浸润腺癌；GGN，毛玻璃样结节；EGFR，表皮生长因子受体；TTF，甲状腺转录因子,TravisWD,etal.JThoracOncol2011;6(2):244-285.,肺腺癌病理诊断,标本取材的分类：手术切除标本、小活检及细胞学。（约70%的肺癌是以小活检和细胞学为诊断依据的）诊断注意事项：不应在小活检或细胞学标本中作出AIS、MIA或大细胞癌的诊断。(此类诊断须在对肿瘤进行全面取材基础上得出)。,肺腺癌新分类的描述,例如：肺腺癌，以实性生长方式为主10%呈腺泡样生长方式5%呈乳头状样生长方式肿瘤成分只要达到5%就应在诊断中描述。之前WHO分类中，仅当肿瘤成分（某一特殊生长方式）所占比例达到10%时才被视为一种构成成分，,不同组织学类型的NSCLC所占比例,对12509NSCLC患者的回顾性分析显示：超过50%的NSCLC为腺癌，且在女性患者中该比例达88%,SakuraiH,etal.JThoracOncol.2010;5(10):1594-601.,肺癌的增长主要来自于腺癌,ChenKY,etal.Cancer2005;103:2566-2575.,来自中国台湾地区的统计学数字,近30年来非小细胞肺癌治疗的进步,NSCLC的新靶点治疗,肿瘤细胞分子特征对临床获益有重要作用目前大量新的疗法在进行临床开发EML-ALKMetPI3K,1.Sharma,etal.NatRevCancer2010,非小细胞肺癌细胞株突变,PDGFR,PIK3CA,ALK,MET,ROS,EGFR,ERBB2,BRAF,MEK1,KRAS,EML4-ALK在NSCLC的基因融合,37%的非小细胞肺癌患者有EML4-ALK的基因融合1检测可用主要见于腺癌(与表皮生长因子突变相互排斥)2I/II期试验在crizotinib,口服c-MET和ALK抑制剂选择性病人：DCR=70%3个性化治疗非小细胞肺癌的远期潜力,1.Koivunen,etal.ClinCancerRes20082.Shaw,etal.ASCO2009;3.Bang,etal.ASCO2010,美国肺癌突变联盟,Krisetal,LCMC:单一驱动突变基因的发生率,NSCLC基因突变人种之间的差异,EGFR突变44.39K-ras突变7.125ALK-EML416.15,中国人（%）高加索人（%）,MetMAb:抗-蛋氨酸单抗，抑制肝细胞生长因子介导的激活,MetMAb,生长，迁移，存活,1.Genentech,dataonfile;2.Karamouzis,etal.LancetOncol20093.Peruzzi,Bottaro.ClinCancerRes2006,无活性,HGF=hepatocytegrowthfactor,其中一个目的是防止肝细胞生长因子单抗介导的激活确认临床前活性,全球、双盲、安慰剂对照：MetMAb在NSCLC中的II期临床研究(OAM4558g),主要目标PFS在“MET诊断+ve”病人PFS在所有ITT人群,其他关键目的OS在“MET诊断+ve”病人OS在所有ITT人群全面响应率安全性/耐受性,Spigel,etal.ESMO2010,*PatientcrossoverpermittedifeligibleMETdiagnosticpositive:50%oftumourcellshavingastainingintensityof2+or3+,总人口中的PFS和OS(ITT),23patientsfromtheerlotinib+placeboarmcrossedovertoMetMAb,Spigel,etal.ESMO2010,时间(周),PFS概率,1.00.80.60.40.20,03691215182124273033363942454851,03691215,厄洛替尼+安慰剂(n=64)厄洛替尼+MetMAb(n=64),HR=1.09(0.711.67)Log-rankp=0.6988,HR=1.09(0.691.91)Log-rankp=0.7642,7.1,8.2,9.6,11.1,OS概率,1.00.80.60.40.20,时间(周),PFS,OS,MET表达情况,MET在肿瘤中的表达趋于均匀1MET诊断阴性:阴性或低表达(0/1+)MET诊断阳性:正常表达(2+)过度表达(3+),1+,2+,3+,1.Genentech,dataonfile,MetIHCstaining,IHC=immunohistochemistry,MET诊断阳性患者从厄洛替尼+MetMAb方案中获益,*12/23patientsfromtheerlotinib+placeboarmwhocrossedovertoMetMAbwereMetdiagnosticpositive,MET诊断阳性患者数据分析*,Spigel,etal.ESMO2010,7.4,7.7,PFS,OS,厄洛替尼+安慰剂(n=30)厄洛替尼+MetMAb(n=35),时间(周),6.4,12.4,HR=0.56(0.311.02)Log-rankP=0.0547,03691215,时间(周),HR=0.55(0.261.16)Log-rankP=0.1113,03691215182124273033363942454851,PFS概率,1.00.80.60.40.20,OS概率,1.00.80.60.40.20,Met联合酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）的抑制作用,Met,HGF,ARQ197:non-ATPcompetitor,厄洛替尼+ARQ197的II期试验,选择性c-MET酪氨酸激酶抑制剂,目标主要目标:PFS次要目标:ORR,OS分子子集分析交叉:ORR,Sequist,etal.ESMO2010,厄洛替尼150mg/天+ARQ197360mgBID28天为1周期,厄洛替尼1