晚期肠癌治疗策略.ppt

晚期大肠癌的治疗策略与维持治疗,晚期结直肠癌治疗药物的发展历程,2000,2005,2008,2009,2010,KRAS,氟尿嘧啶类、伊立替康、奥沙利铂是结直肠癌化疗方案中三大支柱性基础药物,不同的晚期结直肠癌治疗策略不尽相同,(SchmollH-J,SargentD.Lancet2007;370:105107)AdaptedinVanCutsemetal.AnnalsOncol2010,仅有肝(肺)转移，有可能切除有限的/局限的其他部位转移可接受大手术(年龄,心/肺功能),多发转移，肿瘤快速进展有明显症状/快速恶化的风险伴发病允许强烈治疗或没有严重伴发病的群体,多发转移(而且)不可切除无明显症状或无快速恶化风险或严重伴发病(不能耐受手术和/或强烈化疗),最大程度缩小肿瘤提高切除率创造治愈可能性,快速缩小肿瘤，缓解症状控制疾病进展，获得更好生活质量,获得更长生活时间慢性疾病管理,围手术(新辅助+辅助)化疗，尽快开展初始治疗最大程度退缩肿瘤并及时手术,多药联合化疗靶向药物,以单药序贯为主的治疗,延缓疾病进展,(潜在)可切除肠癌的治疗探讨,(SchmollH-J,SargentD.Lancet2007;370:105107)AdaptedinVanCutsemetal.AnnalsOncol2010,仅有肝(肺)转移，有可能切除有限的/局限的其他部位转移可接受大手术(年龄,心/肺功能),多发转移，肿瘤快速进展有明显症状/快速恶化的风险伴发病允许强烈治疗或没有严重伴发病的第3类群体,多发转移(而且)不可切除无明显症状或无快速恶化风险或严重伴发病(不能耐受手术和/或强烈化疗),最大程度缩小肿瘤提高切除率创造治愈可能性,快速缩小肿瘤，缓解症状控制疾病进展，获得更好生活质量,获得更长生活时间慢性疾病管理,围手术(新辅助+辅助)化疗，尽快开展初始治疗最大程度退缩肿瘤并及时手术,多药联合化疗靶向药物,以单药序贯为主的治疗,延缓疾病进展,如何实现目标:合理的策略,R0手术显著提高结直肠癌肝转移患者生存率,肝脏转移灶切除后的10年生存率提高26%16448patients,235centers,63countries,D,转化治疗能将初始不可手术的肝转移转化为以根治为目的可手术肝转移,转化率:12.5%,30%,总切除:453例,335,化疗:1439例患者中1104例(74%)进行转化治疗,AdamR,etal.AnnSurg2004;240:644658AdamR,etal.AnnOncol2003;14:ii13-ii16,肝转移初始切除或化疗后切除后生存率相似,转化性方案选择应考虑的几点问题,靶向联合化疗进一步提高ORR与R0切除率,Masi,etal.LancetOncol2010；Gruenberger,etal.JCO2008，Wong,etal.AnnOncol.2011；Doi,etal.JpnJClinOncol2010；Bruera,etal.BMCCancer2010VanCussemE,etal,ASCO-GI2011;AbstractNo.472;FolprechtG,etal,LancetOncol2010;11:38-47，BechsteinWO,etal,ASCO2009AbstractNo.4091;GarufiC,etal.BrJCancer2010;103;1542-1547,单药缓解率较联合用药低，应用较少三药联合方案转化率较高，同时化疗毒副反应明显增加,转化治疗疗效评估与手术时机,化疗后肝损伤增加术后并发症可能肿瘤对化疗过度敏感，病灶消失。,化疗疗程过多,不足以使肿瘤缩小不能提高切除率,化疗疗程不足,2013NCCN指南转化治疗推荐CapeOX/FOLFOX/FOFIRI靶向药物,NCCN.PracticeGuidelinesinOncologyv.1.2013ColonCancer,不可切除晚期结直肠癌治疗策略,(SchmollH-J,SargentD.Lancet2007;370:105107)AdaptedinVanCutsemetal.AnnalsOncol2010,仅有肝(肺)转移，有可能切除有限的/局限的其他部位转移可接受大手术(年龄,心/肺功能),多发转移，肿瘤快速进展有明显症状/快速恶化的风险伴发病允许强烈治疗或没有严重伴发病的群体,多发转移(而且)不可切除无明显症状或无快速恶化风险或严重伴发病(不能耐受手术和/或强烈化疗),最大程度缩小肿瘤提高切除率创造治愈可能性,快速缩小肿瘤，缓解症状控制疾病进展，获得更好生活质量,获得更长生活时间慢性疾病管理,围手术(新辅助+辅助)化疗，尽快开展初始治疗最大程度退缩肿瘤并及时手术,多药联合化疗靶向药物,以单药序贯为主的治疗,延缓疾病进展,不可手术晚期/转移性肠癌的治疗目标,生存时间与生活质量的双重获益,不可手术晚期/转移性肠癌的治疗目标,生存时间与生活质量的双重获益,化疗方案的选择需同时考虑联合化疗方案22:229-237,V308研究显示FOLFOX/FOLFIRI互为一二线疗效相似,OS,荟萃分析:联合奥沙利铂和伊立替康疗效相似,NO16966研究显示：XELOX方案疗效与FOLFOX相当，不良反应少,CassidyJ,ClarkeS,Daz-RubioE,etal.RandomizedphaseIIIstudyofcapecitabineplusoxaliplatincomparedwithfluorouracil/folinicacidplusoxaliplatinasfirst-linetherapyformetastaticcolorectalcancer.JClinOncol.2008:26(12):2006-2012.CassidyJ,ClarkeS,Daz-RubioE,etal.XELOXvsFOLFOX-4asfirst-linetherapyformetastaticcolorectalcancer:NO16966updatedresult.BritishJournalofCancer(2011)105,58-64,HR=0.95,XELOX方案3/4级粒细胞减少及粒减性发热的发生率均低于FOLFOX,回顾性研究显示：XELOX方案神经毒性发生率低于FOLFOX,A.A.Argyriou,R.Velasco,C.Briani.Et.Al.Peripheralneurotoxicityofoxaliplatinincombinationwith5-fluorouracil(FOLFOX)orcapecitabine(XELOX):aprospectiveevaluationof150colorectalcancerPatients.AnnalsofOncology00:17,2012,Received28March2012;revised15May2012;accepted22May2012,P=0.002,P=0.525,ML16987研究：XELOX一线治疗生活质量更好,ML16987研究是一项期、前瞻性、随机、多中心、开放标签试验研究，纳入306名晚期结直肠癌患者，随机分成XELOX组和FOLFOX组XELOX组在第1，3，6治疗周期前和结束治疗后分别填写调查问卷FOLFOX组在第1，4，8治疗周期前和结束治疗后分别填写调查问卷治疗持续24周（XELOX8周期，FOLFOX12周期）或直至疾病进展,Conroyetal,Quality-of-lifefindingsfromarandomisedphase-IIIstudyofXELOXvsFOLFOX-6inmetastaticcolorectalcancer;BritishJournalofCancer(2010)102,5967,p0.001,P=0.009,化疗方便性,P=0.003,化疗满意度,“ChemotherapyConvenienceandSatisfactionQuestionnaire”oftheFunctionalAssessmentofChronicIllnessTherapyMeasurementSystem(FACIT-CCSQ),不可手术晚期/转移性肠癌的治疗目标,生存时间与生活质量的双重获益,什么样的治疗模式能让不可切除的mCRC患者更长生存获益？,治疗模式联合化疗至进展氟尿嘧啶维持至进展,维持治疗是不可手术晚期/转移性肠癌的理想治疗模式,维持治疗数据回顾,OPTIMOX1：5-FU/LV维持治疗疗效不差于FOLFOX4持续治疗；OPTIMOX2：mFOLFOX7间断治疗疗效差于5-FU/LV维持治疗NO16966研究：贝伐珠单抗持续使用到进展患者生存好于非持续使用患者MACRO：贝伐珠单抗单药维持疗效不理想，比XELOX/贝伐持续治疗OS短3.2个月Stopandgo：贝伐珠单抗联合卡培他滨维持，PFS较XELOX/贝伐持续治疗组好DREAM：贝伐珠单抗联合厄洛替尼可能也是维持治疗的选择,维持治疗数据回顾,CAIRO3：贝伐珠单抗联用卡培他滨维持优于不维持（PFS1）；贝伐珠单抗维持治疗优于间断治疗（PFS2，OS）SAKK41/06：贝伐珠单抗单药维持优于不维持贝伐珠单抗联合一个低毒化疗药物（卡培他滨或者5-FU）维持可能是较好的选择至少维持治疗到进展。,2014CRC主要内容,贝伐珠单抗相关进展靶向药物头对头研究：CALGB80405大会报告和大会讨论数据,FIRE3数据更新贝伐珠单抗维持治疗研究：AIO0207,CAIRO3其他数据：WJOG4407G，TRIBE研究更新其他靶向药物新进展RAS基因对EGFR抑制剂疗效的研究：CRYSTAL,OPUSNEWEPOCKrasG13D突变患者疗效化疗药物新进展疾病领域相关研究,标准氟尿嘧啶类/奥沙利铂/贝伐珠单抗一线治疗mCRC后评估贝伐珠单抗/氟尿嘧啶类、贝伐珠单抗单药维持治疗或无治疗的非劣效性III期研究：AIO0207,ArnoldD,etal.2014ASCOAbstract3503.,化疗联合贝伐珠单抗诱导治疗后比较卡培他滨联合贝伐珠单抗维持治疗与观察治疗mCRC的III期研究CAIRO3：最终结果与亚组分析,KoopmanM,etal.2014ASCOAbstract3504.,研究设计,KoopmanM,etal.2014ASCOAbstract3504.,CAIRO3：定义,PFS1：从随机分组至观察组或维持治疗组出现首次进展的时间PFS2：从随机分组到再次CAPOX-B治疗进展时的时间PFS2被认为应当与因任何原因导致PFS1之后没有再次接受CAPOX-B治疗患者的PFS1相同TT2PD：至疾病二次进展的时间，从随机分组到包括PFS1之后给予CAPOX-B在内的任何治疗进展的时间,KoopmanM,etal.2014ASCOAbstract3504.,CAIRO3：PFS1&PFS2的定义,KoopmanM,etal.2014ASCOAbstract3504.,基线特征,*有统计学显著性差异的协变量,KoopmanM,etal.2014ASCOAbstract3504.,PFS1,KoopmanM,etal.2014ASCOAbstract3504.,主要终点PFS2,KoopmanM,etal.2014ASCOAbstract3504.,PFS1后除外CAPOX-B的治疗,KoopmanM,etal.2014ASCOAbstract3504.,TT2PD,KoopmanM,etal.2014ASCOAbstract3504.,OS,18.1,21.6,OS估计值,时间(月),处危险：,061218243036,279251198131896135,2782582061591127239,自随机前诱导治疗开始后的中位观察22.4m95%CI20.8-24.9维持25.9m95%CI23.7-28.4,观察维持分层HRp值,中位OS18.1m95%CI:16.3-20.221.6m95%CI:19.4-23.80.8995%CI:0.73-1.070.22,校正HR0.8395%CI:0.68-1.01,KoopmanM,etal.2014ASCOAbstract3504.,亚组与转归的交互作用,无论何种治疗，PFS1,2,TT2PD各个亚组之间均没有显著的交互作用OS的显著性交互作用见于：异时性疾病，同时性有/无原发肿瘤切除WHOPS原发肿瘤部位OS与维持治疗的显著性交互作用见于随机前诱导治疗疗效为CR/PR同时性疾病且原发肿瘤切除,KoopmanM,etal.2014ASCOAbstract3504.,诱导治疗疗效亚组与OS,KoopmanM,etal.2014ASCOAbstract3504.,异时性、同时性疾病原发肿瘤切除亚组的OS,KoopmanM,etal.2014ASCOAbstract3504.,异时性、同时性疾