心律失常的药物治疗.ppt

心律失常的药物治疗,心律失常药物治疗历史,1918年奎尼丁用于治疗心律失常50年代普鲁卡因酰胺60年代利多卡因、受体阻滞剂、维拉帕米70年代胺碘酮80年代普罗帕酮、英卡胺、氟卡尼等药物的广泛应用，类药物发展达到了顶峰90年代初CAST试验，对于心梗后室性心律失常，类药物减少早搏，但总死亡率上升。类抗心律失常药的发展,抗心律失常药物分类,I类药物：阻滞快钠通道，降低0相上升速率(Vmax)，减慢心肌传导，降低传导组织的自律性，不影响复极。有效地中止钠通道依赖的折返有依赖性对病态心肌，重症心功能障碍和缺血心肌特别敏感，应用要慎重根据药物作用通道动力学和阻滞强度的不同又可分为Ia（奎尼丁）、Ib（利多卡因、美西律）和Ic（普罗帕酮、莫雷西嗪）类。,类药物阻滞-肾上腺素能受体，降低交感神经效应，减轻由-受体介导的心律失常能降低缺血心肌的复极离散度，并能提高致颤阈值。阻滞1受体（阿替洛尔、美托洛尔、比索洛尔、艾司洛尔）；阻滞1、2受体（普萘洛尔、索他洛尔）,抗心律失常药物分类,类药物：钾通道阻滞剂，以特异性阻滞IK为主,延长心肌细胞动作电位时程（APD），延长复极时间，延长有效不应期（ERP），基本不影响传导选择性Ikr阻滞剂，即纯类药物,表现为逆使用依赖,易诱发Tdp药物：d-Sotalol、多非利特（dofetilide）sematilide、almokalant混合性或非选择性Ik阻滞剂,表现使用依赖，诱发Tdp的机率极小药物：胺碘酮、Azimilide,Dronedarone,抗心律失常药物分类,类药物：阻滞Ikr，激活INa-s，对心房心室都有作用伊布利特（Ibutilide）用于近期房颤的复律Ikr和Ito阻滞剂替他沙米（Tedisamil）用于房颤的治疗应用于临床的类药有：胺碘酮，索他洛尔，溴苄胺，多非利特，伊布利特,抗心律失常药物分类,类药物：钙通道阻滞剂，主要阻滞心肌细胞ICa-L，终止房室结折返性心动过速，减慢房颤的心室率，也能终止维拉帕米敏感的室速由于负性肌力作用较强，心功能不全时不宜选用常用抗心律失常钙通道阻滞剂有：苯烷胺类（维拉帕米）、硫氮卓类（地尔硫卓）。,抗心律失常药物分类,心律失常的治疗,要考虑的问题：是哪一种心律失常？是否存在诱发因素？是否伴有器质性心脏病？是否存在心肌缺血或心功能不全？治疗措施：基础疾病治疗，调整神经体液活性，消除诱因；降低死亡率；终止心律失常或控制室率改善血流动力学状态；消除由心律失常引起的症状。,抗心律失常处理原则,基础疾病和诱发因素的处理循征医学的证据相应指南的建议具体患者的实际情况处理心律失常不能只着眼于心律失常本身,抗心律失常药物评价,有效性：药物控制心律失常的效果安全性：药物促心律失常作用、负性变时、负性变力、对脏器的毒性长久性：远期预后影响,类抗心律失常药物,a类奎尼丁：主要用于房扑、房颤转律和复律后窦律的维持。由于其不良反应，近年已少用。a类普鲁卡因胺：用于室上性和室性心律失常的治疗，也用于预激综合征房颤合并快速心率，或鉴别不清的宽QRS心动过速。b类利多卡因、美西律：用于控制室性心律失常。,类抗心律失常药物,CAST试验后c类药物应用受限c类氟卡尼及普罗帕酮口服或静脉均可能转复阵发性房颤。c类药常用者为普罗帕酮、莫雷西嗪。用于房性、室性心律失常。由于明显的负性肌力作用，负性传导作用，促心律失常作用，在心肌缺血和心功能不全时耐受性下降，在伴有器质性心脏病的室性心律失常的治疗中应谨慎。,类抗心律失常药物,类抗心律失常药物利多卡因,利多卡因在持续性室速中的应用应用基础：用于室性心律失常最初是基于动物研究以及该药对急性心肌梗死后抑制室性期前收缩和防止室颤的应用。有研究显示利多卡因对于终止血流动力学稳定的持续室性心动过速相对疗效不好。还有研究发现利多卡因治疗室性心动过速要比静脉注射普鲁卡因胺或者静脉注射索他洛尔（sotalol）效果差。,类抗心律失常药物,类抗心律失常药物,利多卡因在持续性室速中的应用对于单形性的或多形性的稳定室性心动过速的流程中四种可能出现的情况（单形性：1.正常心功能；2.受损心功能；多形性:1.正常QT间期；2.延长QT间期）。首先选择静脉普鲁卡因胺、索他洛尔、胺碘酮和-阻滞剂。利多卡因是第二位的选择。,类抗心律失常药物,利多卡因在持续性室速中的应用控制有血流动力学影响的室早（未确定类）血流动力学稳定的室速（b）静滴用于心律失常转复后的维持（未确定类）,类抗心律失常药物,利多卡因在室性心律失常中的应用ESC-CHF治疗指南(2005)合并室律失常不主张应用I类药物，因能诱发致死性室律失常、增加HF死亡率。ACC/AHACHF治疗指南(2005)关于HF合并室性心律失常猝死预防上不主张应用除了胺碘酮以外的其他抗心律失常药物。,类抗心律失常药物,利多卡因在急性心梗中的应用多中心随机试验利多卡因在急性心肌梗塞的应用评价将症状出现6小时的急性心梗随机分为利多卡因组及非利多卡因组，同时接受链激酶及/或肝素治疗利多卡因冲击量50mg/次，每2分钟一次，共4次。继之静脉维持3mg/分维持12小时，2mg/分维持36小时比较院内死亡率及室性心律失常发生率利多卡因组VF发生率低（2.0%：5.7%），但有增加死亡率的趋势Meta分析应用利多卡因没有降低VF的趋势，且有增加死亡率的作用,类抗心律失常药物,利多卡因在室颤或无脉搏室速中的应用大量的动物试验和研究和回顾性、非对照性试验提示利多卡因降低了短期复苏成功率利多卡因和肾上腺素之间的一个随机对比研究显示应用利多卡因后有更高的心室停搏发生率，而在自主循环恢复方面无差别一些研究观察到利多卡因治疗后除颤阈提高,类抗心律失常药物,利多卡因在室颤或无脉搏室速中的应用虽然利多卡因仍被作为一种抗心律失常药物用来治疗电击难治性室颤或无脉搏的室速，但支持其疗效的证据很差并且方法学上显得弱（仅6、7和8级）,类抗心律失常药物,利多卡因在室颤或无脉搏室速中的应用首先进行1次除颤（类）不能转复或无法维持稳定灌注节律者可加用应按治疗程序进行治疗（包括肾上腺素、气管插管等）抗心律失常药首选胺碘酮（b）利多卡因和镁剂也可使用（未确定类）,类抗心律失常药物,利多卡因在室颤或无脉搏室速中的应用电复律无效的室颤中胺碘酮与利多卡因的对比研究（ALIVE)提示-NEngJMed,2002;346(12):884-90对院外顽固的室颤，胺碘酮好于利多卡因,类抗心律失常药物,利多卡因的应用地位各指南不推荐利多卡因的可能理由主要不是它的促心律失常作用(促心律失常作用小)主要不是它的负性肌力作用(血液动力学影响小)主要是中止VT/VF的有效率不及胺碘酮、普酰胺AMI中应用，死亡率升高，诱发asystole,类抗心律失常药物受体阻滞剂,类抗心律失常药物,受体阻滞剂受体已成为多种心血管疾病的一线用药和基础用药受体阻滞剂，尤其是静脉制剂在心律失常治疗中的应用与研究相对滞后对其在心律失常治疗中的重要作用缺乏深刻的理解和认识，使其临床应用受到了束缚和限制,类抗心律失常药物,受体阻滞剂儿茶酚胺与心肌细胞的受体结合后，通过一系列的酶促作用，发生连锁的瀑布反应，最终导致-Ca2+和Na+向细胞内的内流增加-K+向细胞外的外流增多交感神经兴奋后，通过对离子通道的作用可引起：相自动化除极速率加快，促使各种异常自律机制（包括触发活动）的形成，心室心房肌的自律性增强不应期缩短、传导性改变等使折返性心律失常容易发生室颤阈值降低,类抗心律失常药物,受体阻滞剂广泛离子通道作用：受体阻滞剂竞争性与受体结合后，能够逆转交感神经的激活或过度兴奋上述三种离子通道的不利作用同时也被逆转。减少Ca2+、Na+的内流，减少K+的外流对离子通道的广泛作用，使其兼有另外三种抗心律失常药物的作用中枢性抗心律失常作用:亲脂性受体阻滞剂能够有效地通过血脑屏障，进入中枢，并能抑制交感中枢,类抗心律失常药物,受体阻滞剂抗室颤、降低猝死的作用室颤阈值升高6080降低心率稳定心电活动中枢性：阻断交感神经，使迷走神经作用增强受体阻滞剂是被证实的可降低猝死的药物,类抗心律失常药物,受体阻滞剂特殊情况下的特殊抗心律失常作用心肌缺血、自主神经张力的改变、电解质紊乱等可以影响抗心律失常药物的作用与疗效交感神经激活，高度兴奋、甚至交感风暴时，抗心律失常药物的作用可能被完全或部分逆转特殊的抗心律失常作用：.部分是受体阻滞剂本身的药理作用.部分是受体阻滞剂降低交感神经兴奋性水平后，抗心律失常药物被逆转的作用得到恢复并再次起效,类抗心律失常药物,受体阻滞剂标本兼治防止儿茶酚胺的心脏毒性作用抗心肌缺血作用改善心脏功能和左室结构抗肾素血管紧张素系统（）的不良作用抗高血压作用抗血小板聚集作用降低心肌氧化及应激作用直接抗心律失常作用,类抗心律失常药物,受体阻滞剂对不同心肌组织的电生理作用：作用强弱受到心脏不同部位肾上素能受体分布多少的影响，对窦房结、房室结作用明显，对心房肌、心室肌影响小窦房结：降低自律性，减慢心率房室结：延长不应期、减慢传导旁路：不影响旁路前向和逆向传导的不应期和传导时间,类抗心律失常药物,-受体阻滞剂的药理学差异三种主要差异与临床使用有关脂溶性：与药物作用的持续时间及稳定性有关心脏选择性内在拟交感活性（ISA）这些差异对降压治疗的效益和副作用影响似乎不大，但在心肌梗死后患者中却表达为死亡率的高低亲脂性/心脏选择性/无ISA的药物才有好的效益！,与药物的副作用有关,Kaplansclinicalhypertension.8ed,2002:262,类抗心律失常药物,受体阻滞剂在心律失常治疗中的应用静脉受体阻滞剂的优势起效快疗效明确半衰期短获得较完全的受体阻滞作用国内应用的静脉受体阻滞剂超短效：艾司洛尔中长效：美托洛尔（起效2min、达峰15min、持时46h）,类抗心律失常药物,受体阻滞剂在心律失常治疗中的应用为什么在急症情况下，不应使用极短效的阻滞剂？需要在极短的间隔重复注射有快速反弹作用，引起缺血和心律失常药物的疗效很快消失，急症处理后不能提供对患者的保护,类抗心律失常药物,受体阻滞剂在房颤治疗中的作用房颤伴快速心室率可损害心功能，房颤时长短周期现象触发室颤，激活交感，引发猝死，需紧急处理伴有交感激活的房颤（如围手术期）受体阻滞剂适用受体阻滞剂静注控制室率作用优于洋地黄、胺碘酮等。美托洛尔静注对房颤室率控制有效率达95（1085）,类抗心律失常药物,受体阻滞剂在室性心律失常治疗中的作用有效控制包括应激或与交感神经兴奋相关的室性心律失常-AMI-围手术期-恶性心律失常电转复后反复发作-伴有心力衰竭等的室性心律失常受体阻滞剂主要作用-预防复发,类抗心律失常药物,受体阻滞剂在其它心律失常治疗中的作用,有效降低猝死率，明确适用于不同临床情况下SCD的一级和二级预防,类抗心律失常药物,受体阻滞剂在其它心律失常治疗中的作用可能有抗致心律失常作用CAST：类抗心律失常药物减少早搏、增加死亡回顾性分析基线时使用受体阻滞剂对死亡率的影响2611例入选患者（心梗后/LVEF40）受体阻滞剂组：718例非受体阻滞剂组：1893例结果：受体阻滞剂组30天、1年、2年心律失常死亡/非致死性心脏骤停（主要终点）和总死亡率均显著降低KennedyHL,etal.AmJCardiol1994;74:674-680,类抗心律失常药物,受体阻滞剂在其它心律失常治疗中的作用围手术期心律失常常见、多变、一般药物效果不佳长QT综合征其他伴有交感增高疾病的心律失常（嗜铬细胞瘤、主动脉夹层、肥厚性心肌病等）,类抗心律失常药物,美托洛尔静脉应用方法负荷剂量15mg(5+5+5mg)通常足以达到-受体阻滞美托洛尔静脉注射的半衰期为4.5小时(1.1-8.5小时)*如不能给予口服美托洛尔,应在1-3小时后重复静脉注射5mg美托洛尔美托洛尔再次给药的准确时间，可以根据心率来确定如有可能，静脉注射美托洛尔后短期内就应给予口服美托洛尔,*EvertsBetalEurJClinPharmacol1997;53:23,类抗心律失常药物,具有广谱作用，而促心律失常副作用极小的受体阻滞剂已逐渐成为理想的一线抗心律失常药物,类抗心律失常药物,类抗心律失常药物,目前已批准用于临床的类药有：胺碘酮，溴苄胺，伊布利特，索他洛尔，多非利特正在开发中的混合性钾通道阻滞剂AzimilideDronedarone替他沙米（Tedisamil）选择性Ikr阻滞剂司美利特（sematilide）阿莫兰特（almokalant）,类抗心律失常药物,多非利特电生理：高度选择性Ikr阻滞剂，延长动作电位时程和有效不应期，对心房有效不应期延长作用大于心室。延长QT。具有逆频率使用依赖。不影响传导，对QRS、PR间期无影响对血流动力学无不利影响口服生物利用度高，经肾脏排泄1999年FDA批准用于房扑、房颤治疗,类抗心律失常药物,多非利特临床疗效：房颤、房扑转复有效对持续1周以上的房颤效果仍好于安慰剂转复时间多在用药30小时以内对房扑似好于房颤预防房颤复发：EMERALD(欧洲和澳洲进行的多中心、双盲、安慰剂对照研究比较不同剂量多非利特与索他洛尔预防持续性房扑/房颤复发的研究）证实多非利特维持窦律有效率最高预防PSVT：与普罗帕酮同样有效,类抗心律失常药物,多非利特安全性心梗后及心功能不全病死率无影响DIAMOND-CHFLVEF0.35，左室功能减退DIAMOND-MI心梗伴LVEF0.35TdP发生率及影响因素：DIAMOND-CHF及DIAMOND-MI分别为3.3，0.9TdP的发生与血浆浓度有关，多发生在用药前3天，未按照肌酐清除率调整剂量时发生率较高对心功能不全者可以应用,类抗心律失常药物,多非利特临床应用：口服需数天至数周起效用药初期住院心电监测下应用，转复后仍需观察24h注意监测QT间期剂量根据肾功能和QT间期调节，口服：125500g，bid静脉：48g/kgQTc440ms，肌酐清除率20ml/min,血钾0.2/日,但不要超过0.4/日减量的步距不要太大，减量后要有一定的观察期，一般要几个月的时间不要频繁更改剂量,胺碘酮的再负荷,胺碘酮在减量或口服维持治疗期间，可能因为剂量过小而造成室速复发因为胺碘酮药代动力学的特点，在这种情况下，单纯改变维持量是不能奏效的，应该进行再负荷室速的复发一般需要静脉再负荷，其用药方法与开始用药并无太大差异再负荷后改为新的维持量，一般要大于原来的维持量,胺碘酮静脉应用安全性,低血压与推注速度和推注剂量相关减慢推注速度适当扩容血管活性药物静脉炎,口服胺碘酮的安全性,关于甲状腺功能的改变胺碘酮阻碍由T4向T3的转化，产生rT3甲状腺功能检测中可见T4，rT3轻度增高。并非副作用，可以继续用药慢性长期口服者应定期检查甲功出现TSH等化验改变，无症状可继续用药，加强监测甲低较甲亢多见有症状应停药。若无法停药，可在治疗甲状腺疾病的同时继续用药,口服胺碘酮的安全性,关于肺毒性肺毒性最早期的表现是咳嗽,但病情进展时可出现发热和呼吸困难。胸部X线片显示局部或弥漫的浸润,一氧化碳弥散功能较用药前基础检查下降支持诊断。糖皮质激素治疗胺碘酮的肺毒性通常是有效的,但一般应予停药。目前临床实践中主张使用小剂量维持（0.4/日），肺毒性的发生率大大降低。,口服胺碘酮的安全性,关于肝脏副作用：胺碘酮为脂溶性，需要溶酶增加其融解静脉胺碘酮的肝脏副作用主要系吐温80所致除肝脏症状外，GPT明显升高可致命需要立即停药，给予保肝作用慢性口服者肝脏损害少见。应定期复查肝功,口服胺碘酮的安全性,关于用药后QT间期的改变口服用药后心电图会出现QT延长，T波切迹，u