下呼吸道感染抗生素治疗的选择.ppt

下呼吸道感染抗生素治疗的选择,下呼吸道感染(肺炎)治疗的有效性取决于,抗生素的抗菌治疗抗生素在炎症部位的浓度(在肺、支气管分泌物中的浓度)抗生素在MIC值以上维持的时间,内酰胺类抗生素,青霉素及其衍生物在痰液、肺部、支气管分泌物中的浓度为血浓度的1/161/20头孢菌素类在支气管分泌物中的浓度为血浓度的2025%,内酰胺类抗生素,头霉素：头孢西丁碳氢霉烯类：亚胺培南联合西司他丁合成泰能，可减少肾毒性，尿中回收60%75%(亚胺培南在肾小管刷状缘为去氢肽酶-1代谢失活，活性回收率低，仅715%),氨基糖苷类,卡那霉素：渗入支气管分泌物较少庆大、妥布、阿米卡星在支气管及肺部可达浓度为血液浓度1530%不单用，作为联合用药,氟喹诺酮类,有相当量进入痰液、肺部，为血液浓度50%至2倍不等,大环内酯类,在支气管及肺组织中浓度为血浓度50%以上，或高于血浓度新一代大环内酯类更好,大环内酯类在血液和呼吸道浓度(mg/L),血液呼吸道血/呼吸道红霉素4.62.656.5%罗红霉素9.15.661%克拉霉素2.2412.66倍阿奇霉素0.40.453.98.5倍,大环内酯类（杀菌）抑菌作用的基础,TimeDependent在炎症组织中：Timelevel大于MIC的时间长炎症时机体的趋化作用和调理作用，使白细胞及吞噬细胞趋向炎症部位新大环内酯类在细胞和组织内浓度高，阿奇霉素口服35天，第12天在白细胞及吞噬细胞中仍能测得一定浓度,院内感染肺炎(HAP),HAP主要病原菌,克雷伯菌绿脓杆菌葡萄球菌流感嗜血杆菌在ICU尚有嗜麦芽窄食单胞菌、肠道杆菌，耐药性强，耐药谱广。,呼吸机相关肺炎(ICU),G-杆菌占7080%病死率高达41%胃咽下呼吸道逆向性内源性感染途径占29%,细菌对抗菌药物产生耐药的三大机制,产生内酰胺酶水解抗生素细菌细胞外膜通透性改变，阻止抗生素进入。细胞浆外排作用抗生素结合靶位PBPs改变,几种主要病原菌耐药机理,肺炎链球菌：PBP1a、2b、2x基因变化金葡菌：产酶、PBP变化、外排作用肺克：产内酰胺酶绿脓杆菌：前述三大机制外，加上产生生物膜G-肠道杆菌：主要产生内酰胺酶,当前细菌产生的内酰胺酶已200多种,超广谱酶ESBL有些产Bush1组AmpC酶，可水解青霉素，1、2、3代头孢菌素，不为酶抑制剂作用灭活,有些细菌如绿脓杆菌、沙雷菌、大肠杆菌、阴沟杆菌、产气肠杆菌等同时产ESBL及Bush1组AmpC，称超超广谱酶(SSBLs)，耐药性更强，尤其对2、3代头孢菌素耐药，使治疗困难,上海地区2000年11家医院18533株中肠杆菌、枸掾酸杆菌、克雷伯菌对第三代头孢菌素耐药率%,头孢噻肟34-47头孢曲松34-56头孢他啶21-41不动杆菌对第三代头孢菌素耐药率45-60%,HAP抗生素的应用,葡萄球菌：MRSAMRSA成人8298%70%儿童38%克林霉素、万古霉素(可联合磷霉素),肺炎克雷伯菌：第2、3代头孢菌素、泰能肠杆菌：大肠杆菌、枸掾酸杆菌、不动杆菌、阴沟杆菌、绿脓杆菌：舒普深、头孢他啶、3、4代头孢菌素、氨曲南、亚胺培南。(可联合氨基糖苷类、哌拉西林),HAP抗生素的应用,社区获得性肺炎(CAP),儿科CAP主要病原菌,(儿科医院2000年1月至2001年6月)流感嗜血杆菌及副流感嗜血杆菌肺炎链球菌支原体金葡菌卡他莫拉菌,流感嗜血杆菌,儿科医院2000.12001.6肺炎病原菌1372株分析流感嗜血杆菌24.7%表葡菌9%肺炎克雷伯菌17.4%绿脓杆菌5%金葡菌13.8%阴沟杆菌5%肺炎球菌10.7%卡他莫拉菌4%副流感杆菌10.5%不动杆菌3%,流感嗜血杆菌24.7%副流感嗜血杆菌10.5%2月4岁发病最多15月份高峰，68月份低峰对氨卞西林及其衍生物耐药,流感和副流感杆菌,肺炎链球菌,青霉素敏感53.3%低耐37.5%高耐4%(E-test)血清型：19F,23F,6A,14,6B,19,18C,35F,11A,等,PRSP与大环内酯类抗生素,实验室：大环内酯类PRSP的MIC近年来有升高，但临床应用常有效，未有死亡病例（因合并症或并发症死亡者例外）尤其和头孢菌素联合应用更有效。研究发现大环内酯类MIC受PH影响加入50%人血清后，MIC值下降数倍，尤其阿奇霉素可下降26倍，成为敏感。（Chest1999）血清MIC不能完全符合细胞内和组织内MIC。体外MIC不能完全符合体内MIC。实验室药敏与临床符合率70%PRSP和DRSP对大环内酯类药敏与型别有关。,临床疗效的重要性,青霉素耐药肺炎链球菌(PRSP)和多重耐药肺炎链球菌(MDRSP)引起的CAP患者用大环内酯类抗生素治疗不断取得成功，表明对这些患者的治疗建议不应当仅仅根据体外实验室结果，而应当根据临床试验的结果,Chest1999;116:535-538,卡他莫拉菌(67株),产内酰胺类95.2%可水解青霉素、氨卞西林、阿莫西林等。对新大环内酯类、2、3代头孢菌素有效，对酶抑制剂复合物有效,卡他莫拉菌,1991年英国Mitchelemor在小儿切除的化脓性扁桃体中分离出50%1993年美国报道引起婴儿致死性肺炎1994年美国Schgal在小儿肺炎64株病原菌中有14株(21.9%),支原体肺炎发病率(包括混合型肺炎),儿科医院90年代中期17.8%2000年30%2001年33%,近年支原体肺炎特点：,小婴儿发病不少6月16.5%1岁25.2%新生儿21天有重型表现及并发症大量胸水(肉眼及生化似结核性胸水)肝功能异常:偶见重症肝炎,大环内脂类的非抗菌效应,呼吸道：增强气道粘膜纤毛运动，减少粘膜分泌(Hellwell1994)，促进局部吞噬细胞的数量，增强其功能并产生细胞因子，降低多种炎症反应(Ichikawa1992)。增加NK细胞活性。发挥PMNs的抗炎作用,对绿脓杆菌的作用：,不直接杀菌，起到间接抑菌作用抑制绿脓杆菌外被多糖(Glycocalyx)减少其类粘蛋白多糖(MEP)的合成(Tchimiya)。抑制绿脓杆菌生物被膜(Biofilm)的合成,治疗非结核分支杆菌(NTM)感染,近年NTM感染增加数倍，尤其是鸟分支杆菌复合体(MAC)占95以上，传统抗结核药对NTM效果不佳。治疗要用阿奇霉素及乙胺丁醇；或阿奇霉素利福布丁、环丙沙星等,有免疫调节剂作用：,已有用于器官移植后免疫排斥反应的治疗用于炎症、免疫相关性疾病如下：(1)Crohns病,(2)哮喘：成人23例(Miytaka)口服红霉素600mg/dx10周，有效降低气道反应。(3)慢性肺部炎症：支扩继发感染的治疗红霉素400600mg/dx8周。,5.联合其他疗法用于某些肿瘤的治疗，已有报道(Craft1997)。多发性骨髓瘤用大环内脂类后可诱发骨髓瘤细胞死亡。6、治疗淋病,近年支原体肺炎特点,有季节性流行小婴儿发病不少，6月16.5%，1岁25.2%新生儿，20天有重型表现并发症,欧美胸科学会CAP抗生素应用方案,大环内酯类或头孢菌素类单用大环内酯类联合内酰胺类支原体、衣原体、军团菌国外：成人用红霉素4g/日国内：成人用红霉素1.5g/日(上海)加希舒美或克拉霉素,儿科CAP抗生素应用,流感及副流感：氨卞西林、优立新、哌拉西林、2GC、新大环内酯类(阿奇霉素)肺炎链球菌青霉素、1GC实验室红霉素不敏感，临床上有效,CAP不明原因：内酰胺类，支原体可能：希舒美联合内酰胺类静脉用红霉素0.250.5g/日，联合希舒美,目前欧美国家CAP治疗方案,超短程静脉用抗生素后，即改口服近年来支原体肺炎猛增,社区肺炎中15-30%,-70%-80%建议方案：新大环内酯类单用-内酰胺类+新大环内酯类,儿童CAP治疗综述美国波斯顿儿童医院感染科Dr.KennethMclntosh,对于3周3个月的婴儿和515岁的儿童肺炎，除非出现了脓毒症或胸部X线片显示有肺叶浸润（有或无渗出），大环内酯类是最合理的首选抗生素。,NEnglJMed,Vol.346,No.6.Feb.7,2002,1998年Baldwin等研究口服希舒美患者经支气管镜取粘膜，测定希舒美粘膜内浓度。通过灌洗术，取得肺泡巨噬细胞和覆盖在肺泡上皮细胞，测定细胞内药,国外专家的一些观点,肺炎、蜂窝组织炎等组织感染需要抗生素在血管外感染部位达到治疗浓度，持续高于MIC值的抗生素组织浓度在决定临床疗效方面的意义远比血清峰浓度重要根据阿奇霉素的药代动力学特点，如果以32mg/L作为其药敏临界浓度标准，那么临床医师就能更合理地选择抗生素，使疗效最优化。,TheAmericanJournalofMedicineVolume91(suppl3A)Chest1999;116:535-538,大环内酯类的非抗菌效应,呼吸道：增强气道粘膜纤毛运动，减少粘膜分泌(Hellwell1994)促进局部吞噬细胞的数量，增强其功能并产生细胞因子，降低多种炎症反应(Ichikawa1992)