药品稳定性试验及其评价

.dru gsability testinganditsevaluationyang-yuan April 13，2005，药物稳定性测试和评价，杨中原(广州药物检验所)2005.04.13(云南)。为了确保药物稳定性测试和评价、药物安全，有效的、药品注册管理办法（试行） 1的化学药品注册分类及申报资料要求中，分类16注册药品均应提交有关药物稳定性研究的考试资料及文献资料。药物稳定性测试及其评价、药物稳定性测试是重要的原因，因为通过稳定性测试，可以预测原料药的再测试周期和准备的保质期，确保药物在有效期内的适当质量；可以决定药品的包装和储存条件。确认可能存在的降解物，并为建立或修改药品质量标准提供依据，以确保药品质量控制。药物稳定性测试和评价，1993年国际协调协会(ICH)使用药物登记技术的新药和新药稳定性测试指南，药物稳定性测试和评价，我国自药品审查系统以来对药物稳定性测试的，药物稳定性测试及其评价，以下5项内容为1稳定性测试的条件2稳定性测试的样品3稳定性研究的项目4稳定性测试的测试频率和结果报告5稳定性测试数据评价。测试药物稳定性测试和评价，1 .稳定性测试的条件稳定性测试的条件必须符合相应药物使用地区的气候条件。世界气候区分为I区(温带)、II区(亚热带、高湿)、III区(热带、干旱)、IV区(热带、潮湿)3。平均气候条件见表一和表二。药物稳定性测试和评估，表1平均气候条件，室外和仓库内测量数据，药物稳定性测试和评估，表2平均气候条件，计算数据和估计存储条件，药物稳定性测试和评价，我国和ICH三方气候条件类似，气候领域I和II测试条件，即ICH的文件Q1A新药及其新的准备稳定性测试指南。考虑到药品稳定性测试及其评估、全球化的需要，ICH指导委员会于2003年2月提交了文件Q1A的修改书Q1A(R2)，建议ICH 3者采用，以适合气候区III和IV中的药物使用登记申报、药物稳定性测试及其评估，该修改主要是原料和制剂，药物稳定性测试及其评价，稳定性测试中间存储条件从原来的302/60% RH5 % RH改为30265% RH5 % RH。长期稳定性测试使用的测试条件由申报者自定义。如果使用30c/65% rh5 % RH作为长期稳定性测试条件，则没有中间条件。药物稳定性测试和评价，中国药典2005年版第2部记录，API及药物稳定性测试指导原则也相应修改，但没有在长期稳定性测试条件下一起部署30/65% rh5% RH。修改的条件与ICH一般稳定性测试条件相同，如表3所示。药物稳定性测试和评价，表3ICH API及其准备的一般稳定性测试条件，药物稳定性测试和评价，ICH还规定，长期稳定性测试在25c/60% rh5 % RH的条件下进行，如果6个月的加速稳定性测试中任何时候发生显着变化，应在中间存储条件下进行稳定性补充测试，对照重要变化的条件进行评价。药物稳定性测试及其评估，另一个原因，在中间存储条件下，测试必须包括所有检查项目，原始申报材料中的12个月稳定性研究必须包括至少6个月中间存储条件下的测试数据。，药物稳定性测试及其评价，ICH对需要保存在冰箱中的原药和制剂的长期稳定性测试条件为53，加速测试条件为252/60% rh5 % RH；需要冻结保存的长期稳定性测试条件为-20 5 ，加速测试可以适当提高温度，例如53、25 2。需要保存在-20 的药品的稳定性测试条件会因情况而异。药物稳定性测试和评价，在半透明容器中包装的水性基质制剂的稳定性测试条件为表4，药物稳定性测试和评价，表4ICH水性基质制剂的稳定性测试条件，药物稳定性测试和评价(如以302/35% RH为条件的水性基质制剂稳定性测试)，没有中间条件。药物稳定性试验及其评价，湿度条件与药品审查中心的指导原则讨论稿略有不同。另外在252、rh60% 10%的条件下测试三个样品放置。取样点通常为每年3个月末一次，2年6个月末一次，此后每年一次。对温度敏感的药物的长期试验可以在6 2 下进行。对于包装在半透性容器中的药品，长期实验应在25，rh40% 10%的条件下进行，取样时间相等。药物稳定性测试和评价，2 .稳定性测试用样品、测试项目和方法稳定性测试用样品必须根据所需的分解试验和光稳定性测试，在与上市包装一致的条件下进行加速和长期稳定性测试。强制分解测试不仅可以发现可能的分解产物，知道可能的分解途径，还可以验证和确定检测杂质和分解产物的分析方法。药品稳定性测试及其评价，在此，光稳定性测试对药品的包装选择至关重要。ICH具有用于光学稳定性的单独文本stability testing : photostabilitytestingofnewdrucgsubstacesandproductq 1b，对药物稳定性测试和评价、光源、测试容器的材料等有详细规定。根据可供参考的CHP稳定性指南，打开装有荧光灯的灯箱或其他合适的照明设备进行照明调查测试，10天放置在照度为4500lx500lx的情况下，5日和10日取样，稳定性重点调查项目测试，特别要注意试验产品的外观变化。建议对药物稳定性测试和评价，照明设备使用定型设备“可调整照明箱”，此外，还可以使用灯柜在箱子上安装荧光灯水支撑，以达到规定照度。箱子里可以调节试镜站的高度，在箱子上安装排气风扇排除可能发生的热量，箱子里布置了照明系统，可以随时监控箱子里的照明，照明箱不受自然光的干扰，保持一定的照度，同时要防止灰尘进入灯箱。药物稳定性测试和评估，ICH相应要求：局部温度影响和菲光比较(温度影响比较)，光源规格。药物稳定性测试和评估、光源规格、D65是室外日光标准。ID65是室内间接照射日光标准，例如光源发出的强光小于320nm。案例2:样品应调查冷光白光荧光灯和几乎紫外线灯中的1冷光白光荧光灯，与上述D65相同的2近uv灯光谱波段为320nm-400nm。最大能量释放范围在350nm到370nm之间。320nm-360nm和360nm-400nm。对样品的放置和照度有一定的规定，可供参考。在进行药物稳定性测试和评估、准备稳定性测试之前，必须首先复查API稳定性相关资料，以明确了解温度、湿度、光对API稳定性的影响，在处方审查和流程设计过程中根据主药物和副兄弟的特性参考API的测试方法，进行必要的稳定性影响因素测试，相应地复查包装条件，然后进行以下测试：ICH制备光稳定性测试结晶度，药物稳定性试验及其评价，稳定性试验用样品应来自一定的开发规模。原料药由生产规模等合成途径制成的原型。用于稳定性研究的药物质量必须与临床前和临床试验药物、生产规模药物的质量一致。实验室开发药品的稳定性资料只能用作支持者资料。药物稳定性测试和评价，准备稳定性测试三批的要求：两批试产规模产品，另一批的较小尺寸如固体制剂25000片剂(颗粒)，或参考中国药典附录API和准备稳定性测试指南中所述的要求。药物稳定性测试和评价，药物，片剂，胶囊，各批放大试验规模，至少10000个片剂，至少10000个胶囊。大剂量包装制剂(如静脉输液等批量扩大的数量)必须是每个试验所需总量的10倍以上。特殊品种，特殊配方所需数量，视情况而定。药物稳定性测试和评价，3稳定性研究项目应包括特性、物理特性、化学性质、生物测定或微生物测定项目、抑菌剂含量和准备的性能等影响储存期间容易变化的质量、安全和有效性的项目。药品稳定性测试及其评价，中国药典上述原则列表，可以说明和参考稳定性重点调查项目。如果已建立质量标准，则可以根据上述原则选择衡量标准项目，并根据需要为稳定性测试添加测试项目。根据剂型稳定性项目API特性、熔点、含量、相关物质、吸湿性和品种特性，重点关注选定检查项目精炼特性、含量、相关物质、衰变时间或溶解或释放胶囊特性、内容、相关物质、衰变时间或溶解或释放、水分等。软胶囊要检查内容物是否有沉淀注射特性、含量、pH值、可见异物和相关物质。无菌栓剂特性，含量，融化时间，相关物质软膏特性，均匀性，含量，粒度，相关物质乳膏特性，均匀性，含量，粒度，相关物质，分层现象明胶特性，均匀性，含量，粒度，相关物质凝胶特性对于悬浮液，还需要调查粒度、再分散性。洗眼剂还需要调查无菌性。眼用丸应调查粒度及无菌性丸的特性、含量和相关物质。溶解时间限制糖浆特性，含量，明确度，相对密度，相关物质，pH口服溶解剂特性，含量，明确度，相关物质口服乳剂特性，含量，检查分层与否，相关物质口服悬浮液特性，含量，沉淀体积比，相关物质，再分散分散剂吸收糖喷射量、主药含量、相关物质、液滴分布颗粒特性、含量、粒度、相关物质、溶度性或溶解度或释放度也是补丁(经皮补丁)特性、含量、相关物质、释放度、粘合性清洗剂、乳液、灌肠剂特性、 耳粉、喷雾及半固态制剂分别按相关配方要求检查鼻剂特性、pH、含量和相关物质。鼻粉、喷雾和半固态制剂分别根据相关配方要求进行检查，凝胶特性，均匀性，含量，相关物质，粒度，乳胶要检查溶液等分层现象眼制剂，要检查特性，清辉度，含量，pH值，相关物质。对于悬浮液，还需要调查粒度、再分散性。洗眼剂还需要调查无菌性。眼丸的粒度和无菌丸特性，含量，相关物质，溶解时间瞬时剂特性，内容，明确度，相对密度，相关物质，pH口服溶解剂特性，内容，明确度，相关物质口服乳剂特性，含量，检查分层与否，相关物质口服悬浮液特性，相关物质气溶胶泄漏率，每瓶主要药物含量，相关物质，每瓶总钋，主药含量，液滴分布喷雾排放速度，每瓶总吸入量，主药含量，相关物质，喷雾分布每瓶总吸入量，毒物量，主药含量，相关物质，液滴分布特性，液滴分布特性。耳粉、喷雾及半固态制剂分别按相关配方要求检查鼻剂特性、pH、含量和相关物质。鼻粉、喷雾和半固态制剂分别根据相关的剂型要求进行检查，药物稳定性测试和评价，重点检查项目几乎包括以分解产物、药物稳定性测试和评价为重点的物质稳定性测试相关物质。chp药品杂质分析指南(CHP药品杂质分析指南)是根据药品质量标准的杂质由国家有关药品监督管理部门依法审查批准的规定工序和原料生产的药品，或者由其制造工艺或原料生产、或者可靠性测试确认、储存过程中产生的分解产物。如果伴随药物稳定性测试及其评价的分解产物在生产和存储中一定存在，分解产物就是质量标准的检验项目，其杂质很快就被结构确认或验证为“指定杂质”，药品稳定性测试及其评价，稳定性测试方法是经过验证的方法，特别是杂质检验方法，革新的药品或生产工艺中药品的杂质检验方法的变更，经过验证，必要时，作为强制分解试验样品使用方法的有效性。药物稳定性测试和评价，4 .可靠性测试测试频率和结果报告正常，加速可靠性测试时间为0、3、6个月或0、1、2、3、6个月；长期稳定性测试测试频率1年每3个月：0、3、6、9、12个月，第2年每6个月，后续年度。根据重要的变化，可以增加检测点。药物稳定性测试和评价，对ICH重要变化的建议：API的重要变化是不遵守；准备物的重要变化是(1)与初始值相比含量变化达5%，用生物检测或免疫学方法测定的效价不符合规定；(2)分解产物超过限度。药物稳定性测试和评价，(3)外观、物理特性和性能检查不符合规定(如颜色、相分离、悬浮液、絮凝、硬度、输送当量等)，加速稳定性测试中出现的物理变化(如栓剂的软化、乳膏的熔化)(4)pH值不符合规定。(5)12种制剂的溶解不符合规定。，药物稳定性测试和评估、稳定性测试的报告应包括稳定性测试的设计(目的、测试项目和测试方法、所需方法验证