西洛他唑幻灯片-北京

西洛他唑Cilostazol,扩张周围动脉的抗血小板聚集药,磷酸二酯酶-3(PDE-3)抑制剂,研发背景,1988年,日本大冢制药研发,商品名:培达Pletal1999年美国上市，FDA批准适应症：改善慢性动脉闭塞症缺血性症状近来热点：预防脑中风复发、抗血小板聚集和支架再狭窄2007年,安泰药业仿制成功上市,国产西洛他唑与进口西洛他唑人体生物等效性研究,多项国内健康人体对比研究表明:二者主要药动学参数和生物利用度上具有生物等效性结论:二者药效是相同的,参考文献:J中国药学杂志,2005.12(40):926-928J中国医院药学杂志,2005.12(25):1133-1136J中国临床药理学杂志,2004.6(20):426-429J中国临床药理学杂志,2004.5(2O):363-365.,西洛他唑化学结构式,药代动力学,单次口服100mg，达峰时间:3小时口服生物利用度：90%消除半衰期（t1/2）：1113H，数日达血药稳态血浆蛋白结合率:9598%肝脏代谢与细胞色素P-450系统有关,Reference:ThePhysiciansDeskReference(PDR)美国药典,作用机理:抑制磷酸二酯酶-3，提高cAMP含量G蛋白偶联受体介导的产生cAMP的信号转导系统,Reference:JAnnPharmacother，200135(1)：48-56JTsuchikaneE，etal.Circulation，1999；100：21-26,5-cAMP,信号分子,受体,G蛋白,腺苷酸环化酶,ATPcAMP,激酶,ProPro-p,生理功能调节,磷酸二酯酶-3,血小板、血管平滑肌细胞,西洛他唑,西洛他唑药理效应,血小板,血管平滑肌,血管平滑肌细胞,抑制血小板聚集,cAMP,扩张周围动脉血管,抑制血管平滑肌细胞增殖,代谢调节剂：放大激素作用信号功能激素是信使分子，cAMP为“第二信使”,西洛他唑临床应用进展,1、周围动脉闭塞症PAD-间歇性跛行2、抗血小板聚集，预防心脏支架再狭窄3、预防脑梗死复发(心源性脑梗死除外),动脉粥样硬化：从头到脚的问题Majormanifestationsofatherothrombosis,PAD：死亡率高,1.CriquiMH.VascMed2001;6(suppl1):37.2.McKennaMetal.Atherosclerosis1991;87:11928.3.RiesLAGetal.(eds).SEERCancerStatisticsReview,19731997.US:NationalCancerInstitute;2000.4.AmericanDiabetesAssociationsScientificSessionsJune1999,肺癌,严重PAD,结肠直肠癌,霍奇金淋巴瘤,乳腺癌,86%,44%,38%,18%,15%,各种疾病的5年死亡率（%）,严重者，5年死亡率：高于乳腺癌、直肠结肠癌,跟着指南走GetWiththeGuideline,1、跨大西洋外周动脉疾病（PAD）诊疗的多学会专家共识2000年TASC第一版、2007年TASCII第二版2、外周动脉疾病PAD诊疗指南2005年美国心脏病学会AHA/美国心脏学会ACC3、2007年下肢动脉粥样硬化疾病诊治中国专家建议4、2008年美国胸科医师学会循证临床实践指南PAD病人抗血栓治疗原则,跨大西洋外周动脉疾病（PAD）诊疗的多学会专家共识TransAtlanticInter-SocietyConsensus(TASC)TASC第一版2000年,西洛它唑间歇性跛行：一线治疗药物,欧洲、美洲血管外科、血管内科、心内科、放射科等相关14个学会共同推出,建议15：间歇性跛行药物治疗西洛它唑是治疗间歇性跛行的一线药物证据表明：服用3-6个月西洛它唑，改善病人跑步机运动的能力和生活质量,跨大西洋外周动脉疾病（PAD）诊疗的多学会专家共识TransAtlanticInter-SocietyConsensus(TASC)TASCII第二版2007年,JournalofVascularSurgery2007;45:1S-67S,EuropeanJournalVascular33:S1-S75,美国心脏病学会AHA/美国心脏学会ACC2005年外周动脉疾病PAD诊疗指南,有效改善PAD间歇性跛行,增加步行距离试验性治疗所有影响日常活动、严重间歇性跛行伴心衰，不能使用,Circulation，2006,113(11):e463,强烈推荐:PAD间歇性跛行首选药物西洛他唑100mgbid,西洛他唑临床应用进展,1、周围动脉闭塞性病PAD-间歇性跛行2、抗血小板聚集，预防心脏支架再狭窄3、预防脑梗死复发(心源性脑梗死除外),抗血小板作用,抑制由ADP，胶原蛋白，肾上腺素、花生四烯酸和凝血酶引起血小板聚集比阿司匹林或噻氯匹啶抑制血小板聚集更有力InhibitsplateletaggregationinducedbyADP,collagen,adrenaline,arachidonicacidandthrombinMorepotentinsuppressingplateletaggregationthanaspirinorticlopidine,AnnPharmacother2001;35:48-56Drugs37:563-566,抗血小板聚集几个特点,100mg/天，对血小板聚集率的影响即可维持24小时可逆性抑制血小板,停药48小时活性恢复对出血时间影响最小，联合用药不增加出血替代阿司匹林和氯吡格雷不能耐受联合阿司匹林、氯吡格雷可强化抗血小板聚集,Reference:J.中华医学杂志.2005，85（40）：2850-2851JCirculation.2005Nov1;112(18):2826-32.J中国介入心脏病学杂志.2006.14(3).170-172,西洛他唑对不稳定心绞痛血小板功能的影响青岛大学医学院附属医院张雪娟王桢骆梅,中国老年病学杂志.2005,25(!):27-28,CS仍有较强抑制，AS基本消失P0.05,CS组=26,100mgd口服；AS组=22,给予AS300mgd口服,ADP诱导血小板聚集率%,西洛他唑：合并DM患者防治RS显著好于氯比格雷，包括三联用药,2000年Park等发现：对合并DM患者RS率显著低于氯比格雷。2005年AhnY与LeeSW等报道：对DM患者DES后RS的防治疗效2008年AhnY等发现：阿司匹林+西洛他唑+氯比格雷更显著降低DM患者DES后RS发生率LeeSW等发现，较阿司匹林+氯比格雷，阿司匹林+氯比格雷+西洛他唑治疗6个月后，更好降低RS发生率、管腔丢失程度。,JAmJCardiol，2000，86：499503lJCirculation，2005，112：28262832JCircJ，2008Jan，72(1)：3539JJAmCollCardiol，2008Mar，51(12)：1181-1187,CREST研究：背景情况,美国佐治亚州Emory大学的JohnS.Douglas博士等参与2004-10美国心脏病学会季会报告结果Dougals说道：“这意味着使用cilostazol治疗能够将再狭窄危险降低39.5%评论为“奇迹般的变化”,JohnS.DouglasJr,MDEmoryUniversityHospitalAtlanta,GA,循证医学：CREST研究西洛他唑三联组,降低再狭窄SR39.5%,JCirculation.2005Nov1;112(18):2826-32.,美国19家医院的705例病人随机、对照,西洛他唑200mg/6m+氯吡格雷75mg/3m+阿司匹林100mg/6m,安慰剂/6m+氯吡格雷75mg/3m+阿司匹林100mg/6m,三联组,二联组,n=507,6个月,再次血管造影,p=0.0038,p=0.0006,p=0.0035,p=0.0188,JCirculation.2005Nov1;112(18):2826-32.,三联6个月治疗方案：安全有效西洛他唑+阿司匹林+氯吡格雷,糖尿病降低再狭窄更好，17%7:494-9.,平均随访12-18月,ASA100mgqd.,n=720,R,西洛他唑100mg2d,主要终点事件：卒中的复发(缺血性卒中、出血性卒中或蛛网膜下腔出血),6个月内缺血性卒中,n=360,n=360,入组和研究结束时头颅MBI检查除常规T1、T2、弥散加权成像(DWI)和T2液体衰减反转恢复序列(FLAIa)外，增加梯度成像(町)。,CASISP研究,CASISP研究结果显示:阿司匹林组脑出血事件显著多于西洛他唑组(P=0.034),中华内科杂志.2008,47(11):918,两组的危险比为0.62(P=0.185),CASISP研究结果显示:预防卒中复发：西洛他唑疗效优于阿司匹林,5%,2.67%,3.62%,2.33%;,6.41%,0,1%,2%,3%,4%,治疗180天时,治疗540天时,CA,ASA,卒中复发率(%),38.1%,使相对危险下降,6%,中华内科杂志.2008,47(11):918,CASISP研究结果显示,与阿司匹林相比,西洛他唑可能更为安全有效,有多个微出血点的患者应慎重选择阿司匹林治疗,这部分患者,可选用西洛他唑为阿司匹林补充或替代药物。2008年2月中国药监局批准培达增加新适应症:-预防脑梗死复发(心源性脑梗死除外),LancetNeurol.PublishedonlineMay5,2008JournalWatchCardiologyMay28,2008LancetNeurol2008Jun;7:494,不良反应大范围临床研究显示发生率较少,最常见不良事件由血管扩张引起-头痛-心悸、心率加快偶有皮疹等过敏反应少数患者有消化道出血、血尿等症状,不良反应应用西洛他唑1647例患者董智慧符伟国王玉琦复旦大学附属中山医院血管外科,中国临床医学.2009,16(4):514-515,首先采用小剂量给药法：50mga服药，每隔2d加量50mg，1wk内即可达到200mga的目标量增加西洛他唑用药量同时，适当增加受体阻滞剂用量，以拮抗西洛他唑增加心率的副作用该方法：80有副作用患者坚持服用了6mo西洛他唑,经验,西洛他唑头痛、心悸等症状处理经验,西洛他唑适应症,1.本品具有血管扩张作用及抗血小板功能作用，可用于治疗由动脉粥样硬化、大动脉炎、血栓闭塞性脉管炎、糖尿病所致的慢性动脉闭塞症。2.预防脑梗死复发(心源性脑梗死除外),禁忌症,出血性疾病患者，如血友病活动性消化性溃疡、血尿、咯血等出血倾向者严重心衰（心功能3级以下）病人重症肝、肾功能障碍患者(肌酐清除率25mlmjn和透析患者中慎用),心血管病学进展.2009，30（3）：430-434,用法与用量,常规剂量：50-100mg，一日两次餐前半小时和餐后2小时后服用适合时间（910Am