作用神经系统的药物.ppt

用神经系统药物安眠药Sedative-hypnoticsdrugs苯二氮杂苯非苯二氮杂巴激动剂non-benzodiazepinegagonist抗精神病药antipschoticdrugsclasscalantipsch ic alantipsychoticdrugs抗抑郁药antideprantdrugs抗焦虑药、抗躁抑郁药antianxietydrugs/抗帕金森病药anti-Parkinsonsdisealsugs抗阿尔茨海默病药anti-Alzheimersdisealsugs，一、镇静催眠药Sedative-hypnotics， 1stgeneration:barbiturates长期吸毒至今，主要有抗癫痫、2 nd generation : benzodiazepiness 1960 s发展，具有镇静、催眠、抗焦虑、中枢性肌肉松弛、抗痉挛等作用。 苯环和七元咪唑内酰胺环融合而成的苯二氮杂环核。 幸运的是，Chlordiazepoxide氯化物系统发现主要使用的是3 rd generations : pyrolidonesimidaopyridines 1990 s。 Zopiclone佐匹林催眠作用快，睡眠质量提高，Zolpidem佐匹林t1/2=2.5h，无撤药作用，副作用小，苯二氮类药物作用机制，中枢神经抑制性传导性氨基丁酸(通过GABA，40%抑制性神经传导，受体三种亚型作用于GABAB、GABAC )的GABA受体(配体依赖性cl通道)，开放与其结合的cl通道，增加cl通道进入细胞内，引起极化，抑制中枢神经系统。 苯二氮类受体和GABAA受体的a亚基复合在苯二氮类药物占用苯二氮类受体时，可促进GABA及其受体的结合，增加cl通道开放的频率，产生中枢抑制的药理作用。 GABAAagonist苯二氮类受体： BZ1(nonsedative )、BZ2(镇静催眠)、BZ1/2、Chlordiazepoxide (又名睡眠宁Librium )是该类中首次用于临床的药物(1960s )，副作用小，SAR、地西泮Diazepam (又名安定Valium )，活性高，合成简单毒性低，代谢生成Oxazepam，活性相似，副作用小苯二氮类催眠镇静药，1，3，5，7，R4吸电子强，活性强，a，b，c，苯二氮类药物的发展和结构类型，1，2位综合三唑环，提高代谢稳定性和受体亲和性，作用强，咪唑安定，氯程序Loprazolam 第1 2位合并咪唑环，效果快，作用短，碱性强，第4、5位合并四氢恶唑环，获得生物前驱药，噻吩代替苯环保持稳定作用，苯二氮类药物的结构类型、苯二氮类药物的结构效应关系、 在a环7位导入吸电子取代基，活性增强，在no 2、cf 3、br、cl为6、8或9位导入这些取代基时，活性降低的苯环具有可以被其他芳香族杂环例如噻吩、吡啶等取代的活性，其他芳香族杂环的活性降低，b环在1位n导入甲基、二乙基氨基乙基、环丙基甲基等基团*2位羰基氧，用硫取代，或者成为甲胺基，活性降低*导入3位羟基毒性降低*4、5位双键饱和，活性降低*5位苯环特有的特性高，代替其他基团活性降低2位或4 5位的综合杂环可以提高活性，c环*在活性必需结构*2位导入吸电子基，活性增强cl、f； br、卡、卡、卡、卡、卡、卡、卡、埃、埃、埃、埃、肠道内又成了原药。 1位脱甲基及3位羟基化代谢产物奥扎西泮仍有活性，在空气中稳定，在酸、碱中热水解，理化通性，氟马尼西林单独使用惰性，苯二氮类受体拮抗剂，苯二氮类过剩或中毒，解除麻醉，非苯二氮类GABAA Zopiclone佐子克隆首例非苯二氮类GABAA受体激动剂催眠作用迅速，在GABAA受体cl通道复合体的特殊部位提高睡眠质量并代谢分成S-zopiclone，提高药效，降低毒性，减少副作用，Zolpidem吡咯烷酮为GABAA受体亲和性BZR2t1/2=2.5h，无撤药作用，副作用小，Zaleplon为BZR1logP=1.23t1/2=17h，效果首次显着使神经系统药物发挥作用的安眠药Sedative-hypnoticsdrugs苯二氮杂环庚二氮杂环庚烷激动剂non-benzodiazepinegagonist抗精神病药antipsychoticdrugs经典的classantic 非经典atyp icalantipsychoticdrugs抗抑郁药antideprantdrugs抗焦虑药，抗抑郁药antianxitypedrugs/安非他明抗帕金森病药anti-Parkinsonsdisealsugs抗阿尔茨海默病药anti-Alzheimersdisealsugs，History20世纪初，抑郁症的早期治疗，巴比妥类于意识丧失数日1938年，电西在可以减轻抑郁症的今天，重症抑郁症仍然采用电痉挛疗法，1928年大脑的第一个神经递质ach于1928年发明碳酸锂，用于抗躁症，1970年FDA于1952年正式分离为利血水平，次年作为镇静药的1950年代， 一胺氧化酶抑制剂研制成功，异丙肼在现代首批抗抑郁药物1954年FDA正式批准1954年推出“魔法药物”，第一批“金发木”在1958年发表丙氨酸抗抑郁作用是在1960年催眠宁推出， 前所未有的成功是1963年地西泮上市，很快成为药物史上处方最广的1968年卡尔逊的研究成果，5-5-5 -羟色胺再摄取抑制剂，2000年获得Nobel奖。1987年氟西汀上市，94年世界上最畅销药品的第二位身体依赖性、心理依赖性、中毒性大量出现的人类对镇静药物的需求是永恒的， 精神障碍治疗药物psychathutcdrugs分类：1.抗精神病药物Antipsychoticdrugs (抗精神分裂症药物Antischizophrenicdrugs ) 2 .抗焦虑药antianxitypedrugs3.抗抑郁药Antidepressantdrugs4.抗干燥狂药Antimanicdrugs，抗精神病药Antipsychoticdrugs (抗精神分裂症药Antischizophrenicdrugs ) I.classcalantipschoticdrugs (extra-pyramdalsideeffects ) 吩噻嗪类Phenothiazines噻吨酮类Thioxanthenes丁基苯类Butyrophenones二苯基丁基哌啶类diphenylbutylpidines苯酰胺类Benzamides二苯并杂类和nesanddibenzoxazepines氢化吲哚类hydroindolonesii.atpicalantipschoticdrugs (lesseps )氯氮平、奥氮平Olanzapine、 奎硫平Quetiapine利培酮Risperidone莫沙巴胺Mosapramine的发病机制复杂，脑内神经递质多巴胺Dopamine的功能障碍抗精神病药主要有多巴胺受体、拮抗剂、1 .吩噻嗪类药物、吩噻嗪类药物、 异丙酚Promethazine (抗组胺药)、SAR、 firstphenothiazine，EPS:由于运动神经多巴胺受体的阻断，被认为是急性肌张力障碍的帕金森病，不能静坐的迟发性运动障碍，吩噻嗪类药物的结构效果的关系，吩噻嗪环上的置换强化活性，1，3， 4位取代活性降低2位取代基的作用强度与吸电子性能成正比，CF3ClCOCH3HOH2位硫取代基主要用于止息，烷基侧链的修饰母核和侧链氨基之间有3个碳原子是基本结构特征，任何碳链的延长或缩短都可以减弱作用， 使侧链末端碱性基团消失的情况较多，可以是直链的二甲胺基，也可以是环状的哌嗪基或哌啶基，其中含有哌嗪侧链的作用强，吩噻嗪母核的变化表明，新的结构类型的母核硫原子为-O-、-CH2-、-CH=CH-， 被-CH2CH2-等取代，母核氮原子被-C=取代，与噻吩类衍生的多巴胺受体之间在a、b、c三点上相互适应立体特性： b区c区a区B区碳链的自由旋转通过抗精神病作用所需的r取代产生光学异构体， 一般来说，左旋体作用右旋体C区吩噻嗪环沿N-S轴折叠，两个苯环几乎垂直，其他刚性平面结构取代吩噻嗪环的活性降低的2位取代基通过诱导效应影响环系的电子密度的2位取代基，引起分子不对称性， 侧链向具有取代基苯核方向倾斜是这种药物的重要结构特征，因为该构象可与多巴胺部分重叠A区侧链碱基适应受体狭窄的沟槽，与多巴胺受体结合：吩噻嗪类药物的体内代谢、活性代谢物：吩吩噻嗪核易氧化变质对日光和重金属离子具有催化作用盐酸氯丙嗪注射液在日光下氧化变质时会引起患者的光化学反应，s，n电子供体，易氧化的噻吨酮类Thioxanthenes抗精神病药， 几何异构体：侧链和母核2位取代基同侧者为z型(cis-isomer )，相反e型(trans-isomer )活性通常的cistrans丁酸酯类Butyrophenones抗精神病药，镇痛药哌啶衍生物研究Butyrophenones，t1/2=21h，EPP 丁酸酯类药物的结构效应关系，长期抗精神病药物，二苯基丁基哌啶类Diphenylbutylpiperidines，维持1周，口服，肌肉注射，丁酸酯的结构改造苯甲酰胺类Benzamides抗精神病药选择性多巴胺D2受体拮抗剂，1970s为局麻药环抗抑郁、止呕、抑制中脑边缘系多巴胺功能亢进、Sulpiride类似物、作用弱、特异性高。 对D1亲和力小，F90%，t1/2=47h，最近上市，临床用途广泛，水龙胆碱类Hydroindolones抗精神病药物、二苯并氮杂类和二苯并氮杂类dibenzodiazepinesanddibenzoxazepine、clozzones1990年发现EPS小，重新批准使用，降低非经典抗精神病药物毒副作用，Dopamine受体： DA15，DA2受体抑制腺苷酸环化酶兴奋，降低cAMP中脑边缘，中脑皮质：精神情绪(精神分裂症的两个通路功能障碍， DA受体增多结节漏斗：内分泌黑质线条体：椎外系统运动协调(功能减弱帕金森)多靶点：5-HT2受体(合计1-7亚型)拮抗剂释放黑质-线条体通道的DA，恢复运动功能，quetiapine、Clozapine的生物电子等排体为、Mosapramine、 5HT2/DA2受体拮抗剂、抗精神病药物的基本结构、 作用神经系统的药物安眠药Sedative-hypnoticsdrugs苯二氮杂环庚二氮杂环庚烷激动剂non-benzodiazepinegagaaaagonist抗精神病药antipsychoticdrugs古典类别分类calantt gs非经典atyp icalantipsychoticdrugs抗抑郁药antideprantdrugs抗焦虑药，抗抑郁药antianxitypedrugs/antimanicdrugs抗帕金森病药anti-Parkinsonsdisealsugs抗阿尔茨海默病药anti-Alzheimersdisealsugs，抗抑郁药Antidepressantdrugs，抑郁症：情绪低落，强烈的悲伤失望，自杀倾向或躁动不安，活动异常世界第4位疾病，发病率5%，2020可能成为第2位疾病机制：一胺类功能衰竭。 神经递质： 5ht和去甲肾上腺素NE被神经末梢突触前部囊肿再次摄取，含量降低。 去甲肾上腺素功能亢进症低抑郁症，1950s:抗结核药异烟肼副作用，MAO抑制肼类抗抑郁药三环类1970s :5-5-5 -羟色胺重摄抑制剂serotonin-reptakeinhibitors (Eli lily ) 2000s:去甲肾上腺素重摄取抑制剂nor epinephrine-reptakeinhibitors、去甲肾上腺素重摄取抑制剂特异性5-HT重摄取抑制剂单胺氧化酶抑制剂Monoamineoxidaseinhibitors、选择性MAO-A可逆抑制强MAO抑制剂：抑制NE、肾上腺素、DA、5-ht的代谢失活，毒性高的副作用多，MAO-A与NE、5-ht代谢有关。5-5 -羟色胺再摄取抑制剂Serotonin-reuptakeinhibitors抑制神经元5-HT的再摄取，提高突触间隙浓度，选择性强，F=100%，t1/2=70h药物蓄积、排泄缓慢，不改变心脏传导，适合老年人的复发预防、 帕罗西汀paroxetiNE、citalopram、第二代抗抑郁药、Trimipramine、Trazodone、直接5-HT2、Venlafaxine首次5-HT、ne双重摄取的抑制作用、SSRI、去甲肾上