他汀防治卒中---讲稿.ppt

他汀防治卒中-从循证到实践,第一部分,动脉粥样硬化血栓形成*是全球导致死亡的主要原因1,死亡率(%),*心血管疾病、缺血性心脏病和脑血管疾病世界范围定义为世界卫生组织区域成员国(非洲、美洲、地中海东部国家、欧洲、东南亚和西太平洋国家),1.TheWorldHealthReport2002.Geneva:WHO;2002.,缺血性卒中是AT的主要临床表现之一1,1.Adaptedfrom:DrouetL.CerebrovascDis2002;13(suppl1):16.,短暂性脑缺血发作(TIA),心绞痛:稳定型不稳定型,缺血性卒中,心肌梗死,外周动脉疾病:间歇性跛行静息痛坏疽坏死,脑动脉粥样硬化,TIA,脑梗死,血流动力学性,栓塞性,血流动力学性,栓塞性,混合性,混合性,缺血性脑血管病的发病机制,小血管病变（HP）：腔隙性梗死,心源性脑栓塞,AF，人工瓣膜AMI合并左心血栓心内膜炎卵圆孔未闭其他*部分与AS相关,血清胆固醇mg/dL(mmol/L),缺血性卒中死亡相对危险,350977,M,F/U6y,对多种混杂因素校正后,IsoH,etal.NEnglJMed.1989;320:904-910.,胆固醇水平与缺血性卒中相关,1.2,1.1,1.0,0.9,0.8,0.7,0.6,0.5,0.4,0.3,0.2,-10-15-20-25-30-35-40-45-50-55,LDL-C降低百分比(%),AmarencoPetal.Stroke.2004;35:2902-2909.,Oddsratios,nonlog-scale,脑卒中风险与LDL-C降低幅度的关系,LDL-C每降低10，脑卒中危险降低15.6%,非他汀试验,他汀试验,50,25,0,-25,-50,50,25,0,-25,-50,卒中变化（),10,20,30,10,20,30,40,胆固醇变化,胆固醇变化,降低胆固醇不一定减少卒中的发生,HELSINKI,LRC,OSLO,POSCH,UPJOHN,CDP2,WHO,y=4.5+0.12xR2=0.0005,y=-15-0.69xR2=0.20,LIPID,WOSCOPS,4S,CARE,MIRACL,NapolePDetal.EuropeanHeartJournal.2002;23:1908-1921,*可信限未报告95%CI,14%-41%.95%CI,16%-37%.95%CI,12%-31%.,HebertPRetal.JAMA.1997;278:313-21.,他汀降低LDL-C对卒中和总死亡率的影响,-30,-33,-29,-28,-22,-40,-30,-20,-10,0,LDL-C,脑卒中,总死亡率,%,*,*,非致死性/致死性冠心病,心血管疾病死亡率,第二部分,低灌注性脑卒中,不稳定斑块,斑块破裂,血栓形成,稳定斑块,斑块体积增加,管腔狭窄,动脉粥样硬化斑块的进展过程,不稳定斑块的进展过程,不稳定心绞痛、MI,动脉源性脑卒中,猝死,稳定性(劳力性)心绞痛,颈动脉粥样硬化的临床分期,IMT增厚,斑块形成,血管重构,血管狭窄,血管闭塞,1,2,3,4,5,栓塞性事件,血流动力学事件,ASAP：阿托伐他汀与辛伐他汀对动脉粥样硬化进程影响的研究,研究设计：随机、双盲、平行组研究与辛伐他汀的“头对头”研究,随访2年,0周：阿托伐他汀40mg/日4周：阿托伐他汀80mg/日,0周：辛伐他汀20mg/日4周：辛伐他汀40mg/日,杂合子型高胆固醇血症患者颈动脉内膜中膜厚度平均值至少达到0.7mm或球部达0.9mm,325名患者,SmildeTJ,etal.Lancet.2001;357:577-581.,主要终点：2年后内膜中膜厚度(IMT)的平均变化值,ASAP：阿托伐他汀80mg/日强化降脂逆转颈动脉斑块,-0.031,-0.04,-0.03,-0.02,-0.01,0,0.01,0.02,0.03,0.04,IMT的变化(mm),阿托伐他汀,辛伐他汀,0.036,SmildeTJ,etal.Lancet.2001;357:577-581.,与基线相比显著逆转P=0.0017,P=0.0001,稳定/逆转斑块巨噬细胞平滑肌细胞免疫反应脂质核心氧化LDL,改善内皮细胞功能减少血流应激减少血小板聚集抗栓增强纤溶,降低LDL-C获益35-80%,降压减少心梗减少左室附壁血栓,他汀,他汀类药物预防卒中的机制,-10,0,10,20,30,40,50,60,立普妥代谢产物,抑制氧化生成(%),立普妥原体,与对照组相比P0.01,辛伐他汀,他汀的抗氧化作用,WalterMFetal.JAmCollCardiol.2004;43(supplA):529A.Abstract882-4.,洛伐他汀,普伐他汀,瑞舒伐他汀,0,0,0,动脉粥样硬化不单单是脂质堆积的过程，同时伴有动脉血管重构他汀通过多种途径使动脉压缩性重构，从而稳定逆转斑块即使是微小的斑块逆转，也能大幅降低血管事件,存在颈动脉粥样硬化的患者应充分使用他汀,第三部分,2006年医学界的十大要事之一：,首次证实他汀在卒中二级预防中的作用,TheSPARCLInvestigators.NEnglJMed2006;355:549-559.,阿托伐他汀80mg/天,安慰剂,540个主要终点事件平均随访5年,入选患者,全球200多个中心6个月内发生过卒中或TIA无CHD史LDL-C100mg/dl并190mg/dl,SPARCL：研究设计,4732名患者,双盲阶段,主要终点致死或非致死脑卒中,TIA短暂性脑缺血；CHD冠心病；LDL-C低密度脂蛋白胆固醇TheSPARCLInvestigators.CerebrovascDis.2003;16:389-395,安慰剂129mg/dl,阿托伐他汀73mg/dl,治疗后平均LDL-C水平,-7%,-38%,140,120,60,20,0,百平均LDL-C(mg/dl),100,80,40,随访期间LDL-C变化,基线LDL-C：133mg/dl,1%,*治疗效果使用COX比率风险模型对地域、入选时的事件、从入选时事件开始的时间、性别和基线年龄均进行了预设分析调整,TheSPARCLInvestigators.NEnglJMed2006;355:549-559.,主要终点：致死或非致死卒中,16,12,8,4,0,致死或非致死卒中(%),随机分组后时间（年）,0,1,2,3,4,5,6,安慰剂,阿托伐他汀,16,调整后HR(95%CI)*=0.84(0.71,0.99),P=0.03,*治疗效果使用COX比率风险模型对地域、入选时的事件、从入选时事件开始的时间、性别和基线年龄均进行了预设分析调整,TheSPARCLInvestigators.NEnglJMed2006;355:549-559.,次要终点：卒中或TIA,23,随机分组后时间（年）,0,1,2,3,4,5,6,25,20,15,10,5,卒中或TIA(%),0,*治疗效果使用COX比率风险模型对地域、入选时的事件、从入选时事件开始的时间、性别和基线年龄均进行了预设分析调整,安慰剂,阿托伐他汀,调整后HR(95%CI)*=0.77(0.67,0.88),P0.001,TheSPARCLInvestigators.NEnglJMed2006;355:549-559.,LDL-C降至70mg/dlvs100mg/dl卒中再发风险显著降低28%(P=0.0018),Stroke2007;38:3198-3204,不同LDL-C水平的卒中风险比率,阿托伐他汀用于卒中/TIAAmarencoP.ExpertOpin.Pharmacother.2007;8(16):2789-97,SPARCL亚组分析显示，LDL-C70mg/dl可更大幅度降低卒中风险，这可能有助于改进指南,结论,SPARCL这一独特的里程碑研究证实，阿托伐他汀80mg/天，显著降低近期发生过卒中/TIA而无冠心病史患者的再发卒中风险。阿托伐他汀80mg/天与安慰剂相比，出血性卒中发生率略有升高，但总体是获益的。,TheSPARCLInvestigators.NEnglJMed.2006;355:549-559,TheSPARCLInvestigators.NEnglJMed2006;355:549-559.,第四部分,2007荟萃分析：他汀未显著增加出血性卒中风险,AnnPharmacother2007;41:1937-45,4D(2005)4S(1994)CARDS(2004)CARE(1996)HPS(2002)LIPID(1998)MEGA(2006)MIRACL(2001)SPARCL(2006)所有,0.64(0.22-1.85)0.20(0.00-1.92)2.95(0.26-无限)0.33(0.08-1.44)0.96(0.66-1.41)2.00(0.83-4.80)1.17(0.58-2.36)0.14(0.00-1.29)1.67(1.09-2.55)1.11(0.77-1.60),RR(95%CI),0.01,0.1,0.2,0.5,1,2,5,他汀治疗显著降低所有心血管事件和卒中风险，未显著增加出血性卒中风险,SPARCL出血亚组分析：LDL-C水平并不与出血相关,On-TreatmentAnalysis结果,统计4731例患者的55,046个LDL-C测量值，并将基线LDL-C值与之后的测量值对比的结果,出血事件没有增加卒中31%主要CHD事件37%需血管再通事件47%所有CV事件34%,Stroke2007;38:3198-3204,单变量分析：基线特征与脑出血风险,无显著性距离入选事件的时间（30天递增）基线总胆固醇（TC）或LDL-C（10mg/dL递增）糖尿病吸烟血压抗血栓治疗,1.9%有出血性卒中作为入选事件,GoldsteinLB,etal.Neurologyinpress,多因素分析：基线特征113:e873-e923,中国血脂异常防治指南的危险分层,*极高危病人缺血性心血管疾病(CHD)+1)急性冠脉综合征2)糖尿病,中华心血管病杂志2007年5月第35卷第5期390-419,ASA缺血性卒中/TIA二级预防指南（2006）,伴冠心病或有动脉粥样硬化起源证据的缺血性卒中/TIA，胆固醇升高时应该按照ATPIII指南治疗，治疗方式包括生活方式改变、饮食和药物治疗(ClassI,LevelofEvidenceA)推荐使用他汀类药物有CHD和症状性动脉粥样硬化病变者，LDL-C100mg/dL有多种危险因素的极高危患者LDL-C70mg/dL对于可能是动脉粥样硬化起源的缺血性卒中/TIA，预先没有使用他汀的指征（胆固醇正常，不伴冠心病，无动脉粥样硬化证据），也应该使用他汀治疗以减少血管事件的风险(ClassIIa,LevelofEvidenceB)对于HDL降低的缺血性卒中/TIA可以考虑使用烟酸或吉非罗齐治疗(ClassIIb,LevelofEvidenceB),Stroke2006;37;577-617,长期，甚至终生,所有脑血管病患者应使用他汀治疗,LDL-C77mg/dl，监测胆固醇水平不是必需,不推荐其它降脂药,WHO心血管疾病预防指南2007进一步明确了他汀治疗的“早、严、长”概念,基于SPARCL研究证据2008年AHA/ASA对卒中二级预防指南进行了更新,AdamsRJ,etal.Stroke.2008;39.,新,新指南进一步强调了强化降脂概念，扩大了卒中二级预防的强化降脂人群,2006卒中二级预防指南,新指南,卒中合并冠心病或症状性动脉粥样硬化病的患者，他汀降LDL-C的目标值为2.6mmol/L（100mg/dl）,LDL-C目标值,他汀治疗方案,启动他汀的LDL-C,危险分层,极高危(I),极高危(II),高危,40%所需剂量(强化剂量),LawMR.BMJ2003:326;1-7,164项临床试验中他汀类药物降脂疗效对比，治疗组24,000人，安慰剂组14,000人,首次探讨卒中急性期他汀治疗与死亡率的研究,MitchellS.V.NEUROLOGY2005;65:253258,卒中急性期他汀治疗显著降低90天时的死亡率,回顾性分析，基于人群的研究，年龄40岁的ISA患者，N=650其中57人发生卒中时在接受降脂治疗（90.9为他汀），其余未接受降脂治疗评估卒中后30天、90天的死亡率，住院时的病情恶化情况,MitchellS.V.NEUROLOGY2005;65:253258,P=0.03,卒中后90天死亡率（）,卒中急性期他汀治疗显著降低住院期间病情恶化的发生,P=0.04,MitchellS.V.NEUROLOGY2005;65:253258,住院期间病情恶化发生率（）,结果：降脂治疗组住院期间临床恶化的比例明显低于对照组90天死亡率低于对照组,他汀用药时机：Thesooner,thebetter,提示:降脂治疗特别是他汀类药物对急性IS有保护作用，改善急性缺血性卒中的预后,急性期使用他汀的证据,第八部分,他汀应用的具体临床问题,他汀的治疗疗程,卒中急性期中断他汀治疗对预后的影响Neurology.2007;69:904910,主要终点：3个月时死亡或功能残疾（修改等级评分mRS2）次要终点：早期神经功能减退（END）及47天时的梗死范围,24小时内急性缺血性卒中（n=215）,未使用他汀（n=126）,使用他汀（n=89）,突然停用他汀（n=46）,确诊后3天，随机,立普妥20mg/日（n=43）,一次分析,二次分析,卒中后4-7天的脑梗死范围：中断他汀治疗组显著高于继续他汀治疗组,中断他汀治疗vs立普妥20mg/日：74mlvs26ml,P0.002,（ml）,Neurology.2007;69:904910,中