（优质医学）帕金森病剂末现象的治疗策略.ppt

帕金森病“剂末现象”的治疗策略,1,目录,“剂末现象”的现状与诊断,2,帕金森病（ParkinsonDisease,PD),运动症状：运动迟缓肌强直震颤姿势障碍,是仅次于阿尔茨海默病的全球第二大神经退行性疾病;,3,“潜伏期”,起病,诊断,早期非运动性症状,特征性表现,运动症状,帕金森病程图:显著的病理改变发生于运动症状之前,帕金森病多巴胺能神经元的丢失,剩余多巴胺能神经元%,时间（年）,非运动症状,Halperinetal.Neurotherapeutics.2009;6:128-140.Lang.Neurology.2007;68:948-952.Rossetal.AnnNeurol.2008;63:167-173.,睡眠嗅觉情绪自主神经系统,纹状体神经元中多巴胺含量明显减少70-80%,4,PD患病率约为100-300/10万人1，我国65岁的患病率约为1.7%2,1.ElbazA,etal.RevNeurol(Paris).2016Jan;172(1):14-26.2.ZhangZX,etal.Lancet.2005;365:595-73.SavicaR,etal.JAMANeurol.2016Aug1;73(8):981-9.,一项基于人群（30年，1976-2005）观察PD发病率的研究表明，PD发病率逐年上升，且随年龄的增长而升高（男性70岁）3,PD发病率较高，随年龄增长而升高,5,PD严重危害患者健康,PD患者先后或同时出现运动症状和非运动症状，严重影响患者工作和日常生活能力，为患者家庭和社会带来沉重负担,中国帕金森病治疗指南（第三版）.中华神经科杂志.2014,43(6):428-433.,6,PD的临床分期与临床表现,HawkesCH,etal.ParkinsonismRelatDisord.2010Feb;16(2):79-84.BraakH,etal.NeurobiolAging.2003Mar-Apr;24(2):197-211.,7,非运动症状运动症状运动并发症+非运动症状,1期2期3期4期5期6期,临床前期：嗅觉障碍、自主神经功能障碍和睡眠障碍等,临床期：四主征：震颤、运动迟缓、强直、姿势步态障碍,临床中晚期：症状波动，包括剂末现象和“开-关”现象视幻觉、痴呆等精神症状,剂末现象于PD早中晚期都有发生，但中晚期发生率更高,HawkesCH,etal.ParkinsonismRelatDisord.2010Feb;16(2):79-84.BraakH,etal.NeurobiolAging.2003Mar-Apr;24(2):197-211.,PD的疾病进展（Braak分期）与临床表现,8,目录,“剂末现象”的现状与诊断,9,左旋多巴是PD治疗最有效的药物，临床上最常使用的药物，常与多巴胺脱羧酶抑制剂联合使用（卡比多巴、苄丝肼）,OertelW,etal.JNeurochem.2016Oct;139Suppl1:325-337.,然而，左旋多巴“蜜月期”短，疗效随其使用时间的延长而减退，临床常发生症状波动和异动,左旋多巴治疗PD“蜜月期”短,10,运动并发症,StocchiF,ParkinsonismandRelatedDisorders15,Supplement1(2009)S9S15,VanessaK.Hinson，CurrentTreatmentOptionsinNeurology(2010)12:186199,11,StacyM,etal.MovDisord.2005Jun;20(6):726-33.,剂末现象：指在下一次预定剂量的抗帕金森药物服用之前，出现可预测的一种或多种帕金森病征兆或症状，剂末现象是左旋多巴治疗常见的并发症,症状控制,症状再现,剂末现象,12,左旋多巴治疗-多巴胺缓冲机制破坏早期:可以储存、缓冲外源性LD,多巴胺浓度相对稳定中晚期:缓冲机制减退,多巴胺浓度不稳定,剂末现象的发生原因,StacyM,etal.MovDisord.2005Jun;20(6):726-33.,13,左旋多巴治疗-多巴胺缓冲机制破坏纹状体多巴胺浓度随血药浓度波动,早期：虽然外源性重复补充L-dopa导致血浆L-dopa浓度波动，但纹状体突触的多巴胺浓度保持稳定晚期：外源性重复补充L-dopa导致血浆L-dopa浓度波动,纹状体突触的多巴胺浓度也随之波动,剂末现象的发生原因,StacyM,etal.MovDisord.2005Jun;20(6):726-33.,14,既往观念,2014中国PD治疗指南,现有证据提示早期应用小剂量（400mg/d）左旋多巴不会加速疾病进展，并不增加异动症发生,2014年PD指南,早期应用小剂量左旋多巴不会加速疾病进展,异动症的风险随左旋多巴剂量呈依赖性增加(日剂量大于600mg异动症发生率高达55.8%),不随使用时机而有所变化，异动症的发生取决于疾病的病程。,WarrenOlanowC,etal,MovDissord.2013;28(8):1064-71.,15,运动并发症随左旋多巴治疗时间延长增加,DATATOP研究纳入352例早期帕金森病患者，在研究终点，观察者根据患者的临床症状决定是否应用左旋多巴治疗。在随后的18个月期间，评估患者运动并发症的发生情况,FahnS,etal.AnnNeurol.2008;64Suppl2:S56-64.,运动并发症发生率(%),治疗时间(月),16,剂末现象随LD使用时间的延长而增加,服用左旋多巴1年内，出现剂末现象的患者已接近30%；服用左旋多巴5年以上，出现剂末现象的患者比例高于60%。,ChenW,etal.TranslNeurodegener.2014Dec5;3(1)26.,17,StacyM,etal.ClinNeuropharmacol.2006;29(6)_312-21.,剂末现象的出现是疾病进展的重要信号，早期识别显得异常重要！,管理可控因素，防治运动并发症,不可控因素,可控因素,发病年龄,发病年龄早的患者更易发生运动并发症,病程,病程越长，发生运动并发症风险越高,病情严重程度,疾病越严重，越易发生运动并发症,初始治疗药物选择,早发型PD左旋多巴需注意尽可能小剂量,左旋多巴治疗时间,左旋多巴治疗时间越长发生运动并发症风险越高,左旋多巴剂量,左旋多巴剂量越大发生运动并发症风险越高,18,WOQ-9（Wearing-offquestionnaire-9）汇集9种最为重要的PD临床症状1,3，运动障碍学会(MDS)推荐其可用于PD患者剂末现象的诊断筛查2,1.StacyM,etal.ClinNeuropharmacol.2006;29(6)_312-21.2.AntoniniA,etal.MovDisord.2011;26(12):2169-753.StacyMA,etal.ParkinsonismRelatDisord.2008;14(3):205-12.,WOQ-9量表可用于剂末现象早期筛查,19,WOQ-9量表的使用方法简单方便,1.StacyM,etal.ClinNeuropharmacol.2006;29(6)_312-21.2.StacyMA,etal.ParkinsonismRelatDisord.2008;14(3):205-12.,示例中的患者存在剂末现象,结果判断：如果有一项或以上的症状出现，并在下次服药后得到改善或消失（同一症状，在第一栏和第二栏均有“”），则说明“剂末现象”已经存在,20,WOQ-9对剂末现象有较高的敏感性,StacyMA,etal.ParkinsonismRelatDisord.2008;14(3):205-12ChanA,etal.ClinNeurolNeurosurg.2011;113(7)538-40,一项横断面研究纳入216例经WOQ-9量表诊断为PD的患者，结合内科医生诊断标准，评估WOQ-9量表的敏感性和特异性1一项验证性研究纳入101例PD患者，评估WOQ-9量表的敏感性和特异性2,横断面研究,验证研究,21,目录,“剂末现象”的现状与诊断,22,PD的主要治疗药物,PD药物治疗作用靶点,主要包括恩他卡朋、托卡朋,主要包括司来吉兰、雷沙吉兰,MAO-B抑制剂,COMT抑制剂,NMDA：N-甲基-D-天冬氨酸,NMDA阻滞剂,OertelW,etal.JNeurochem.2016Oct;139Suppl1:325-337.,左旋多巴,23,国内最新PD治疗专家共识,ChenS,etal.TranslNeurodegener.2016Jun30;512.,24,运动并发症的处理以调整左旋多巴用法和加用其他药物为主,中华神经科杂志.2014;47(6):1-6.,25,国内外指南推荐COMT抑制剂治疗伴症状波动的PD患者,1.PahwaR，etal.Neurology,2006;66(7):983-95.2.NICEguideline.PARKINSONSDISEASE-Nationalclinicalguidelinefordiagnosisandmanagementinprimaryandsecondarycare(2006)3.SIGNguideline.DiagnosisandpharmacologicalmanagementofParkinsonsdisease：Anationalclinicalguideline(2010).4.FerreiraJJ，etal.Eurjneurol,2013;20(1)：5-15.5.中国帕金森病治疗指南（第三版）J.中华神经科杂志.2014,43(6):428-433.6.ChenS,etal.TranslNeurodegener.2016Jun30;512.,*托卡朋使用时应注意其肝脏毒性*雷沙吉兰尚未在中国大陆地区上市,26,COMT抑制剂可选择性抑制COMT，而左旋多巴是COMT的底物，所以其可以通过抑制COMT而减少左旋多巴在外周的分解代谢,SchragA,etal.LancetNeurol.2005Jun;4(6):366-70.,多巴脱羧酶（DDC）,多巴脱羧酶抑制剂（DDCI）,单胺氧化酶B抑制剂（MAO-B抑制剂）,COMT抑制剂,（MAO-B抑制剂）,COMT抑制剂,COMT抑制剂作用机制,27,COMT抑制剂可显著提高左旋多巴生物利用度,一项开放交叉试验，纳入基线服用左旋多巴标准片/控释片治疗PD患者，加用200mg恩他卡朋至第10天，第11天开始交换左旋多巴剂型，保持恩他卡朋治疗至第20天,KaakkolaS,etal.EurJNeurol.1995Sep;2(4):341-7.,+,（ngh/ml）,*,恩他卡朋显著提高标准片、控释片左旋多巴平均AUC,两组左旋多巴AUC与基线值比较,与基线相比，+P0.001，*P0.001,28,一项随机双盲交叉试验，纳入16名健康男性志愿者，随机接受恩他卡朋或安慰剂联用左旋多巴/卡比多巴,两组不同时间间隔内左旋多巴谷浓度变化,Cmin（ng/ml）,左旋多巴血药浓度变化（ng/ml）,与安慰剂相比，+P=0.0097，*P=0.0011,两组患者左旋多巴血浆浓度日波动值,PaijaO,etal.ClinNeuropharmacol.2005May-Jun;28(3):115-9.,COMT抑制剂有效提高左旋多巴谷浓度并能显著降低左旋多巴浓度波动,29,Kuoppamaki等回顾并分析了恩他卡朋治疗伴剂末现象PD患者的期随机双盲试验，分析研究包括北美帕金森研究组研究、NOMECOMT研究、Celomen研究和2003年Brooks等进行的研究共808例伴剂末现象的患者，其中475例患者接受恩他卡朋治疗，333例接受安慰剂治疗,研究结果显示，与安慰剂相比，无论是否服用多巴胺激动剂或司来吉兰，恩他卡朋治疗均显著增加开期时间（P0.0001）或减少关期时间（P0.0001）,KuoppamkiM,etal.ActaNeurolScand.2014Oct;130(4):239-47.,基线第2周第6-8周第16周第24周,“关”期时间变化（平均值95%CI，h）,恩他卡朋组与安慰剂组患者治疗期间“开-关”期时间变化,恩他卡朋,安慰剂,汇总期分析显示联用COMT抑制剂可增加“开”期，减少“关”期,30,NOMECOMT研究：Rinne等进行了一项多中心随机、双盲、安慰剂对照试验，纳入171例出现剂末效应的症状波动PD患者，入组患者均接受左旋多巴普通制剂联用DDCI（卡比多巴/苄丝肼），每日4-10次，随机分为恩他卡朋组（200mg）和安慰剂组，疗程24周,研究结果显示，与安慰剂相比，患者UPDRS总体评分及各亚项得到显著改善,RinneUK,etal.Neurology.1998Nov;51(5):1309-14.HolmKJ,etal.Drugs.1999Jul;58(1)159-77.,联用COMT抑制剂可显著改善患者UPDRS评分,31,国外权威指南推荐恩他卡朋联用左旋多巴治疗症状波动PD患者,1.PahwaR，etal.Neurology,2006;66(7):983-95.2.FerreiraJJ，etal.Eurjneurol,2013;20(1)：5-15.3.SIGNguideline.DiagnosisandpharmacologicalmanagementofParkinsonsdisease：Anationalclinicalguideline(2010).4.FoxSH,etal.MovDisord.2011Oct;26Suppl3S2-41.,32,中国