(中文)全球MDR细菌感染趋势及治疗策略-Kollef(终稿)PPT课件

.,1,全球MDR细菌感染趋势及治疗策略,MarinH.Kollef,MD医药教授华盛顿大学医学院危重医学研究科主任呼吸护理服务科主任Barnes-Jewish医院圣路易斯,密苏里州,.,2,利益冲突,感染管理研究院阿斯利康制药有限公司巴塞利亚药业有限公司梅里埃公司卡德斯制药有限公司卡比斯特制药公司森林制药公司赫士睿公司医学免疫公司默克公司赛诺菲-巴斯德公司治疗先锋公司,.,3,多重耐药/广泛耐药感染问题,.,4,首先了解您当地的MDR/XDR问题!,错用导致无药可用抗生素研发停滞公共健康危机酝酿,美国传染病协会2004年07月,.,5,耐第三代头孢菌素类抗生素的肺炎克雷伯氏菌的比例,耐碳青霉烯类抗生素的铜绿假单胞菌的比例,欧洲疾控中心监测数据-2012,耐药性百分比,耐药性百分比,没有数据报告或10个分离株,没有数据报告或10个分离株,未列入,未列入,.,6,耐亚胺培南肺炎克雷伯菌分离株的抗菌交叉耐药性的流行率,耐药率（%）,交叉耐药率（%）,美国肺炎克雷伯菌抗菌药的耐药率19982010,.,亚洲HAP/VAP主要G-比较,ChungDR,etal.AJRCCM2011;184:1409-1417.,2008-2009年2554例成人感染HAP/VAP1897个病例中发现2445个细菌分离株死亡率总计达39%,HAP不动杆菌27.2%肺炎克雷伯氏菌22.1%铜绿假单胞菌20.2%金黄色葡萄球菌13.6%,HAP不动杆菌16.2%金黄色葡萄球菌16.0%铜绿假单胞菌15.8%肺炎克雷伯氏菌8.3%,VAP金黄色葡萄球菌26.6%不动杆菌15.6%铜绿假单胞菌14.1%肺炎克雷伯氏菌9.4%,VAP不动杆菌49.8%铜绿假单胞菌28.6%肺炎克雷伯氏菌17.7%金黄色葡萄球菌8.2%,VAP不动杆菌35.7%铜绿假单胞菌28.1%金黄色葡萄球菌24.3%肺炎克雷伯氏菌11.9%,HAP金黄色葡萄球菌30.7%铜绿假单胞菌14.3%不动杆菌10.0%肺炎克雷伯氏菌9.6%,HAP铜绿假单胞菌10.0%不动杆菌5.6%肺炎克雷伯氏菌4.4%金黄色葡萄球菌3.3%,VAP不动杆菌21.8%肺炎克雷伯氏菌17.8%铜绿假单胞菌14.9%金黄色葡萄球菌9.9%,HAP铜绿假单胞菌21.9%肺炎克雷伯氏菌15.1%不动杆菌13.7%嗜麦芽窄食单孢菌8.2%,VAP不动杆菌37.8%铜绿假单胞菌11.8%肺炎克雷伯氏菌8.9%,HAP金黄色葡萄球菌26.7%肺炎克雷伯氏菌13.3%铜绿假单胞菌6.7%不动杆菌6.7%,VAP肺炎克雷伯氏菌47.4%铜绿假单胞菌26.3%金黄色葡萄球菌21.1%不动杆菌10.5%,HAP肺炎克雷伯氏菌30.6%肠杆菌属27.8%不动杆菌6.7%大肠杆菌13.9%,VAP肠杆菌属36.8%肺炎克雷伯氏菌31.6%不动杆菌28.9%铜绿假单胞菌23.7%,HAP铜绿假单胞菌15.6%金黄色葡萄球菌14.2%流感嗜血杆菌9.6%肺炎克雷伯氏菌8.9%,VAP铜绿假单胞菌24.6%肺炎克雷伯氏菌16.4%不动杆菌9.8%金黄色葡萄球菌6.6%,HAP肺炎克雷伯氏菌25.0%铜绿假单胞菌13.6%肠杆菌属12.5%不动杆菌5.7%,VAP铜绿假单胞菌28.0%嗜麦芽窄食单孢菌27.0%肺炎克雷伯氏菌20.0%金黄色葡萄球菌8.2%不动杆菌16.0%,中国,韩国,台湾,香港,泰国,菲律宾,马来西亚,新加坡,印尼,.,8,ChungDR,etal.AJRCCM2011;184:1409-1417.,亚洲HAP/VAP主要G-比较,不动杆菌铜绿假单胞菌耐亚胺培南67.6%27.2%耐头孢吡肟78.2%27.7%耐派拉西林他唑巴坦76.7%36.9%MDR82.0%42.8%XDR51.1%4.9%肺炎克雷伯氏菌MDR44.7%MRSA82.1%,MDR:对超过3类抗生素，每类抗生素超过1种药物不敏感XDR:只对不超过2类抗生素敏感，其他所有类别抗生素都有超过1种PDR:对所有列出的抗微生物药不敏感,产ESBLs菌成为中国MDR现状最主要的问题,2012年CHINET数据显示，产ESBLs菌占中国MDR比例最大,ESBL占有率(%),汪复等.中国感染与化疗杂志.2013;13(5):321-330.,.,10,抗生素使用,抗生素耐药,违反常规,.,11,JohnsonMT,etal.CritCareMed2011;39:1859-1865.,N=754,重度脓毒症和先前使用抗生素,Total,先前抗生素暴露,先前没有抗生素暴露,医院死亡率（%）,分值,.,12,抗微生物药物管理的目标,LawrenceKL,KollefMH.AmJRespirCritCareMed.2009;179:434-438.,应对耐药性的出现,控制成本,改善临床结果,抗菌药管理,.,13,1.KollefMHetal.Chest.1999;115:462-74;2.PeraltaGetal.JAntimicrobChemother.2007;60:855-63;3.KutiELetal.JCritCare.2008;23:91-100;4.MicekST,AntimicrobAgentsChemother.2010;54:1742-8;5.MuscedereGetal.JCritCare.2012;27:322.e7-322.e14.,初始抗生素治疗（IAT）对死亡率的影响,.,14,MDRG-VAP感染的目前治疗选择,Pop-VicasA,OpalSM.Virulence2014;5:17,*基于有限的临床数据,.,15,G-的经验性治疗方法,基于指南治疗联合治疗/降阶梯治疗充分给药PK/PD优化延长输注时间增强诊断信息学新药,.,16,所有抗生素都是相同吗？指南治疗,.,17,HAP治疗推荐：最新国际指南纵览,FileTM.ClinicalInfectiousDiseases2010;51(S1):S42S47,.,18,所有抗生素都是相同吗？联合治疗,.,19,KumarA,etal.CritCareMed2010;38epubaheadofprint,存活率%,联合治疗单药治疗,对数秩p值：0.0002,联合治疗单药治疗,天数,风险人数,细菌感染性休克的单药治疗和联合治疗包括G-和G+抗生素,.,20,FishbainJ,etal.ClinInfectDis2010;51:79-84.,治疗不动杆菌感染的抗菌药物,.,21,MDR鲍氏不动杆菌引起严重感染治疗的出院率比较,Durante-MangoniEetal.ClinInfectDis2013;57:349-358.,出院概率,黏菌素,黏菌素+利福平,对数秩检验(P=.56),天数,风险人数,.,22,GillisLM,etal.AAC2013Nov18.Epubaheadofprint,ControlCarbapenemColistinSulbactamCarb+ColCarb+SulCol+SulCarb+Col+Sul,碳青霉烯类+黏菌素+舒巴坦,Prior,Following,分离纳入9例由鲍氏不动杆菌（AB）诱发的复发性呼吸道感染患者的菌株。在静脉给予黏菌素+碳青霉烯类的63次治疗前后收集AB菌株，44%（4/9）还接受64次吸入用黏菌素治疗。,前,后,对照碳青霉烯类黏菌素舒巴坦碳青霉烯类+黏菌素碳青霉烯类+舒巴坦黏菌素+舒巴坦碳青霉烯类+黏菌素+舒巴坦,Logcfu/ml的平均值变化,Logcfu/ml的平均值变化,.,23,抗生素降阶梯疗法,抗菌谱窄广,抗生素数量多少,开始,D,D,D,E,E,E,E,D,.,24,1.基于特定单位抗菌谱的联合治疗,2.基于微生物数据在48小时内调整治疗,3.治疗持续时间的标准确定,怀疑为VAP,IbrahimEH,etal.CritCareMed2001;29:1109-1115.,VAP的治疗方案,亚胺培南+黏菌素+舒巴坦,.,25,IbrahimEH,etal.CritCareMed2001;29:1109-1115.,P最小抑菌浓度时间（%TMIC）预计高剂量可增加多利培南暴露（%TMIC）,体重为70kg、CLcr为120mL/min受试者的模拟PK,时间（小时）,浓度,.,32,大剂量亚胺培南增加TMIC,当MIC=4mg/L时，低剂量T4MIC时间少于40%;大剂量亚胺培南T4MIC时间多于50%,%T4MIC,P0.05,PMIC（b）、fAUC/MIC（c）和fCmax/MIC（d）间的关系和治疗结束时的微生物消灭比率。曲线表示用变量斜率Emax模型的模型拟合。,MullerAEetal.JAC2013;68:900-906.,头孢他啶的暴露预测了微生物和临床结果，要求%fTMIC导致一个可能有利的结果是45%的给药间隔。,微生物消灭比率,微生物消灭比率,微生物消灭比率,微生物消灭比率,最低点最高点LogEC50斜率EC50,最低点最高点LogEC50斜率EC50,最低点最高点LogEC50斜率EC50,最低点最高点LogEC50斜率EC50,.,36,临床治愈和全因28天死亡率,Kollef,MH,etal.CritCare2012;16（6）:R218.,.,37,铜绿假单胞菌MITT的CPIS,Kollef,MH,etal.CritCare2012;16（6）:R218.,多利培南治疗结束,多利培南亚胺培南,.,38,28天全因死亡率：铜绿假单胞菌,P=0.040，对数秩检验,Kollef,MH,etal.CritCare2012;16（6）:R218.,治疗结束,.,39,多利培南在CrCl浓度平均值,超常肾功能n=1010.7（33.5）ug/mL正常肾功能n=1218.1（30.8）ug/mL轻度肾损伤n=1515.1（46.6）ug/mL中度肾损伤*n=410.5（10.6）ug/mL重度肾损伤*n=216.3（10.4）ug/mL,MeanCmax（%CV）,Notethatfulldoseintervalis8hours*,*中度肾功能的受试者Rx为500mgq8h；重度的为500mgq12h,男性和女性的PK相似,多利培南血浆浓度,时间（小时）,注意全部的给药间隔是8小时,.,40,所有抗生素都是相同吗？诊断,.,41,新方法：分子法、MALDI-TOF质谱、高级显微镜,Darkfield影像，刻度尺5um。时间：0-60分钟。AB在32ug/mL舒巴坦中。KP肺炎克雷伯菌（非目标）。非生长的影像区域是碎片。,（允许：加速诊断）,.,42,所有抗生素都是相同吗？信息,.,43,实时计算的警示,2012年3616例ICU患者需要抗生素治疗BJC13个医院实时询问给药前6个月：培养同级别暴露或G-耐药菌,900例（24.9%）生成警示,569例（15.7%）培养中产生G-,179例在警示组390例在非警示组,不适当治疗：64（35.8%）78（20.0%）p0.001,警示改变治疗：34（53.1%）,MicekST,etal.CritCareMed（InPress）,.,44,所有抗生素都是相同吗？新药,.,45,内酰胺酶抑制剂的结构,LahiriSDetal.AAC2013;57:2496-2505.,阿维巴坦抑制作用的示意图,克拉维酸,他唑巴坦,舒巴坦,阿维巴