PKPD在抗菌药物应用中的指导作用PPT参考幻灯片.ppt

PKPD参数在抗菌药物治疗中的应用,1,2,抗菌药物应用的基本原则,1、诊断为细菌性感染者，方有指征应用抗菌药物2、尽早查明感染病原，根据病原种类及细菌药物敏感试验结果选用抗菌药物3、按照药物的抗菌作用特点及其体内过程特点选择用药4、抗菌药物治疗方案应综合患者病情、病原菌种类及抗菌药物特点制订,2,3,按照抗菌药物的PK/PD原理制订给药方案,抗菌药物的作用对象为病原微生物，抗菌药物治疗感染性疾病是药物杀灭病原微生物的过程抗菌药物能否起到治疗作用取决于抗菌药的抗菌活性，通常以最低抑菌或杀菌浓度（MIC,MBC）表示细菌对药物的暴露（drugexposure）情况，常用指标有血药峰浓度(Cmax)、药时曲线下面积(AUC)及血药浓度维持时间,3,药动学/药效学（PK/PD）概念,药动学(PK，pharmacokineties)主要研究药物在体内的分布、代谢或生物转化、吸收和排泄。和药效学(PD，pharmacodynamics)主要是研究药物对临床疾病的效果以及药物剂量对治疗效果的影响。,研究的是体内药物浓度的持续时间,研究的是药物浓度与抗菌效应的关系,4,抗菌药物的PAE（Postantibioticeffect，抗生素后效应）,5,PD参数,MIC（minimalinhibitoryconcentration，最低抑菌浓度）：抑制细菌生长所需抗菌药物的最低浓度。MIC50和MIC90：某种抗菌药物抑制50%和90%受试菌株生长所需的MIC。PAE（Postantibioticeffect，抗生素后效应）：抗菌药物与细菌短暂接触后，在一定时间内仍然对细菌生长产生持续抑制作用。,这些指标能够反映药物的抗菌活性，但是在临床实际中体内的抗菌浓度是动态变化的，这些参数并不能体现杀菌作用和抗菌浓度变化的相关性。,6,PK/PD参数,PK/PDCmax/MICAUC0-24/MIC%TMIC,PKPD是将药动学与体外药效学的参数综合，反映致病原体-人体-药物三者之间相互关系。,7,8,PK/PDparameters,（g/mL）,Cmax,MIC,TimeaboveMIC,Cmax/MIC,AUC/MIC,AUC,BC,8,杀菌曲线下面积（AUBC),AUBC(Theareaunderthebactericidalcurve)多剂稳态时0-24h的AUBC(AUBC0-24h)fAUBC:药物游离部分,9,AUC/MIC,MIC(mg/L,g/mL):NCCLS或BSACMIC结果在培养后1824h读取AUC(mg.h/L,g.h/mL):根据梯形法或剂量、清除率和生物利用度计算多剂稳态时0-24h的AUC(AUC0-24h)单剂时0-的AUC(AUC0-)fAUC:游离部分药物（同类药物比较）,10,TimeMIC,TMIC：在稳态药代动力学情况下药物浓度超过MIC的时间占24h给药间隔百分率如给药间隔超过24h，必须明确注明如给药途径为口服，应考虑吸收相期间低于MIC的时间段游离药物部分：fTMIC单位：%,11,Cmax/MIC,Cmax/MICCmax(mg/L,g/mL)应说明样本量、给药途径、计算方法（实测、估算）以及和感染部位的关系。如果为分布相时测得浓度,特别明确分布相和消除相一般情况下，只要取样正确，血管外给药获得的峰浓度与理论峰浓度相似游离药物部分fPeak/MIC或fCmax/MIC.,12,防突变浓度MPC/突变选择窗MSW,防突变浓度（Mutationpreventionconcentration，MPC)定义：防止耐药突变菌株选择性增殖所需的最低抗菌药浓度。突变选择窗(Mutantselectionwindow,MSW)定义:对受试菌的MIC和MPC间浓度范围。治疗药物浓度MPC时可限制突变耐药株产生在此范围内，耐药菌株可以被选择性富集。MSW越宽，越容易出现耐药菌株；反之，MSW越窄，产生耐药菌株的可能性越小。,13,喹诺酮类：耐药菌出现与药物动态,突变选择窗MSW,防突变浓度,防突变浓度,14,抗菌药物PK/PD分类,时间依赖性抗菌药物（短PAE）时间依赖性抗菌药物（长PAE）浓度依赖性抗菌药物,15,时间依赖性抗菌药物,要清除病原菌，治疗药物浓度必须维持在MIC以上(%TMIC)，维持的时间即浓度在MIC以上的时间甚为关键时间依赖性抗菌药物的浓度，在达到MIC的45倍时杀菌作用最好，这时浓度达到了饱和状态，如果在此基础上盲目加大药物剂量，杀菌效果也不增加。考虑的关键是：血药浓度高于MIC的时间的临界值。在一般情况下，在临床上，当4060时间体内血药浓度超过了MIC时，药物的疗效达到最佳。,16,时间依赖性且PAE较长的抗菌药物,其特点是对浓度杀菌依赖很小，具有时间依赖性，并表现一定的PAE(抗生素后效应)。在临床上用药的要依据指标为AUCMIC。该类药物由于PAE较长，因此在给药时，通过增加药剂量或者适当延长给药间隔时间，以此来提高AUCMIC。,17,浓度依赖性抗菌药物,其特点是具有较长的PAE和剂效应(Thefirst-exposureeffect)。用于评价浓度依赖性药物杀菌作用PKPD的参数：主要有CmaxMIC、AUCMIC。浓度是决定临床疗效的因素，这类药物的杀菌作用与时间关系不密切，而取决于峰浓度：即血药峰浓度越高，其杀菌效果越好。,18,抗菌药物PK/PD分类,19,PK/PD参数与治疗目标,20,血清中抗菌药物浓度,致死量,中毒浓度,治疗浓度,无效浓度,最小中毒量,常用量,极量,最小有效量,10ug/ml,耐药菌,敏感菌,治疗安全范围,不同菌株MIC(ug/ml),5ug/ml,3ug/ml,人体血清治疗浓度,25ug/ml,人体血清抗菌药物（庆大霉素）浓度与不同菌株MIC的关系,21,抗菌药物PKPD临床应用,浓度依赖性抗菌药物增加单次给药剂量，提高血药峰浓度与MIC比值(Cmax/MIC)时间依赖性抗菌药物：TMIC选择MIC值低的药物增加药物剂量不增加药物剂量缩短给药间隔/增加给药频率延长点滴时间或持续给药,22,蒙特卡洛模型模拟方法,23,24,增加每次给药量,通过增加每次给药量可增加%TMIC效果费用比上-不是首先推荐的方法-内酰胺药的每次给药量加倍的情况下，最高血药浓度（Cmax）大幅度提高%TMIC只是随着血药浓度半衰期的延长而有所增加,24,不同类抗菌药物的PKPD参数与合理用药,氨基苷类抗生素属于浓度依赖性抗菌药物CmaxMIC比值达到812倍时，该抗生素可以达到最大杀菌率，治疗有效率可以高达90。,25,氨基糖苷类PK/PD特性与给药方案,氨基糖苷类1日1次给药和1日量3次给药比较,Cmax/MIC:8-10PAE:0.757.5h有效率90%耐药突株,减少肾、耳毒性（谷浓度）,26,氟喹诺酮类PK/PD特性制定给药方案,浓度依赖性药物PK/PD参数：Cmax/MIC、AUC24h/MIC铜绿假单胞菌感染Cmax/MIC10AUC24h/MIC：100125或更高肺炎链球菌下呼吸道感染Cmax/MIC5AUC24h/MIC：2563,良好细菌学疗效,良好细菌学疗效,27,左氧氟沙星不同给药方案的PK/PD研究,中国健康志愿者中药代动力学结合药效学研究结果,左氧氟沙星500mgqd是治疗CAP的合理给药方案,肺炎链球菌：Cmax/MIC905；AUC24h/MIC902563对肺炎链球菌感染具良好的临床和微生物学疗效(杀菌作用),28,左氧氟沙星500mg片治疗下呼吸道感染药代动力学研究,AUC/MIC：G+菌30，G-菌100，提示能获得良好临床疗效。Cmax/MIC：肺炎链球菌5能有效防止耐药发生。,ZhangJing，JInfectChemother.2009,15(5):293-300.LacyMK,etal.AAC1999;43:672；CraigWA.ClinInfectDis2001;33:233；Madaras-KellyKJ,MicrobialInfectDis2000;37:253,29,内酰胺类抗生素包括头孢菌素类、青霉素类、-内酰胺酶抑制剂、碳青霉烯类、单酰胺环类等，为时间依赖性抗菌药物。对于一些PAE比较长的此类抗生素，为增加疗效而增加给药次数是没有效果的，如头孢曲松，它的半衰期为8.5h，在1224h中，给药1次就能持续维持血药浓度，而且治疗效果也不会降低。亚胺培南、美洛培南等碳青霉烯类抗生素，其半衰期比较长，对于静止期和繁殖期的细菌都有强大的杀菌效果，因此可以适当延长给药的间隔时间。,30,内酰胺类PK/PD研究的临床应用,TMIC：4050临床疗效：85以上TMIC：6070最佳细菌学疗效。,优化-内酰胺类治疗:最大化T%MIC增加给药剂量不增加剂量情况下增加给药频率（次数）延长点滴时间：同样的剂量和给药间隔，用100-250ml的液体，但是点滴时间由0.5h延长至3h(0.5hr3hr),31,内酰胺类3gq24h及1gq8h给药后药时曲线,32,哌拉西林/他唑巴坦治疗铜绿假单胞菌感染治疗策略延长静脉滴注时间,ThomasP.Lodise，CID2007:44(1February)357,33,美罗培南0.5g4与1.0g2两种方式给药时%TMIC,34,美罗培南500mg点滴0.5h或3h,Time(h),DandekarPKetal.Pharmacotherapy.2003;23:988-991.,35,大环内脂类抗菌药物从分类上看，此类抗菌药物属于时间依赖性。但该类药物在细胞和组织内比同期血浓度高，不能仅仅以血药浓度为分析基础PAE作用只有当药物浓度大于等于最低抑菌浓度时才会产生，在510倍的最低抑菌浓度时达到最长。因为从峰浓度到低浓度与最低抑菌浓度产生叠加的PAE，新型大环内脂类在感染组织将会在体内产生较长的PAE。罗红霉素和阿奇霉素，在临床上应采用1次/d的给药方案，克拉霉素采用2次/d给药方案。但是，对于PAE和半衰期较短的乙酰螺旋霉素、琥乙红霉素、红霉素等，为了保证血药浓度高于MIC，应该按照34次/d给药。,36,糖肽类抗菌药物PK/PD特性,时间依赖性PAE长抗菌药物杀菌特点：AUC24h/MIC维持有效谷浓度治程中进行药物浓度监测，个体化给药,37,万古霉素PK/PD靶值AUC24h/MIC：400,Moise-BroderPAetal.ClinPharmacokinet2004:43(13):925,38,治疗浓度范围和中毒浓度(mg/L),*不能测定血药浓度时新生儿、早产儿避免使用；*危及生命感染时治疗浓度范围；近年来IDSA等提出谷浓度宜为10mg/L，严重感染：1520mg/L,39,个体化给药方案制定,峰谷浓度法例如：氨基糖苷类庆大霉素峰浓度过高减少每日给药总量谷浓度过高延长间期药物动力学分析方法两种方法均需在疗程中重复测定峰、谷浓度1-2次，如未达预期结果，可再次调整，直至建立最适宜的给药方案。,40,PK/PD在耐药菌感染中的应用,41,42,PK/PDparameters,（g/mL）,Cmax,MIC,TimeaboveMIC,BC,MIC升高,时间依赖性抗生素：TMIC明显缩短,浓度依赖性抗生素：Cmax/MIC,42,PK/PD原理：浓度依赖性、时间依赖性血及靶组织PK/PD特点、感染部位组织穿透性不同的感染个体特征：肝、肾功能减退者、老年人，应适当调整给药剂量通常需用较大剂量、联合用药、延长疗程,目的：达到最大的体内杀菌效果和最佳临床疗效,制定最宜给药方案（给药剂量、间期、给药方式、疗程）,43,当今世界主要的MDR、PDR、XDR,1.甲氧西林耐药金葡菌(MRSA)2.万古霉素耐药肠球菌(VRE)和金葡菌(VRSA)3.产超广谱-内酰胺酶(ESBLs)大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌4.高产头孢菌素酶的阴沟肠杆菌5.碳青霉烯类抗生素耐药铜绿假单胞菌和鲍曼不动杆菌6.碳青霉烯类抗生素耐药肠杆菌科细菌（KPC、NDM-1),44,当今世界主要的MDR、PDR、XDR,1.甲氧西林耐药金葡菌(MRSA)2.万古霉素耐药肠球菌(VRE)和金葡菌(VRSA)3.产超广谱-内酰胺酶(ESBLs)大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌4.高产头孢菌素酶的阴沟肠杆菌5.碳青霉烯类抗生素耐药铜绿假单胞菌和鲍曼不动杆菌6.碳青霉烯类抗生素耐药肠杆菌科细菌（KPC、NDM-1),45,PK/PD在耐药革兰阴性菌感染中的应用,46,西班牙13家三甲医院2004.102006.1,社区获得性产ESBLs大肠埃希菌感染危险因素,ClinInfectDis.2010Jan1;50(1):40-8.,ArchInternMed.2008Sep22;168(17):1897-902.,47,社区获得性产ESBLs大肠埃希菌感染危险因素,年龄60岁以上女性糖尿病反复的尿路感染卫生保健相关感染之前抗菌药物的应用（氨基青霉素、头孢菌素、氟喹诺酮类）侵袭性泌尿道操作,48,医院获得性产ESBLs细菌感染危险因素,尿路/血管置管使用抗菌药物曾住院2或3种抗菌药物联用糖尿病气管插管肿瘤肾功能衰竭免疫缺陷曾入住IC,EmergHealthThreatsJ.2012;5.doi:10.3402/ehtj.v5i0.11589,49,抗菌药物对产ESBLs菌抗菌活性,3.0Q12h,3.0Q8h,MIC%284188301617%3215%642%耐药10%,50,舒普深(2:1)与(1:1)常规剂量PK/PD比较,舒普深1.5g说明书；REITBERGDP,MARBLEDA,SCHULTZRW,etal.ANTIMICROBIALAGENTSANDCHEMOTHERAPY,1988,p.503-509；REITBERGDP,WHALLTJ,CHUNGM,etal.ANTIMICROBIALAGENTSANDCHEMOTHERAPY,Jan.1988,p.42-46,*基于舒普深药代动力学参数计算。,TMIC比较显示，给药方式优先度为3gq12h2gq12h,51,舒普深(2:1)与(1:1)最大剂量PK/PD比较,两种剂型TMIC比较显示，1.5g剂型的TMIC值明显较高,*基于舒普深药代动力学参数计算。,舒普深1.5g说明书；REITBERGDP,MARBLEDA,SCHULTZRW,etal.ANTIMICROBIALAGENTSANDCHEMOTHERAPY,1988,p.503-509；REITBERGDP,WHALLTJ,CHUNGM,etal.ANTIMICROBIALAGENTSANDCHEMOTHERAPY,Jan.1988,p.42-46,52,舒普深1.5G剂型药代动力学参数比较,TMIC90(%),Mic=64,Mic=32,Mic=16,53,碳青霉烯类对产和不产ESBL菌株PK/KD研究结果,LeticiaR.PharmacodynamicModelingofCarbapenemsandFluoroquinolonesAgainstBacteriaThatProduceExtended-SpectrumBeta-Lactamases，CLINICALTHERAPEuncs，/VOL26,NO.11,2004,54,国内ESBLs菌株感染治疗,1.严重感染的病人：碳青霉烯类；2.轻中度的感染：可选择复合制剂（舒普深或特治星），应用时剂量应适当加大；疗效不佳时可改碳青霉烯类；3.头霉素也可应用，但耐药比国外严重；4.环丙沙星85%左右耐药；5.阿米卡星50%左右耐药。,55,PK/PD在耐药革兰阴性菌感染中的应用,碳青霉烯类抗生素耐药铜绿假单胞菌,56,具有抗铜绿假单胞菌活性的抗菌药物,类别常用药物推荐抗假单胞菌青霉素类哌拉西林、美洛西林、阿洛西林及酶抑制剂复合制剂哌拉西林/他唑巴坦、替卡西林/克拉维酸抗假单胞菌头孢菌素头孢他啶、头孢哌酮、头孢吡肟、头孢哌酮/舒巴坦抗假单胞菌碳青霉烯类美罗培南、亚胺培南、帕尼培南、比阿培南单环酰胺类氨曲南抗假单胞菌喹诺酮类环丙沙星和左氧氟沙星氨基糖苷类阿米卡星、庆大霉素、妥布霉素；异帕米星、奈替米星、依替米星多粘菌素多粘菌素E、多粘菌素B,57,抗菌药物对铜绿假单胞菌的敏感率（CMSS-2010）,CMSS2010,王辉等,中华检验医学杂志,2011,Vol34.No10,89790,58,对于肾功能正常患者每日哌拉西林剂量应达到达1216g，分34次给药；（8:1制剂），4.5g，q68h；头孢吡肟、头孢他啶：2g，q8h；头孢哌酮/舒巴坦（2:1制剂）：3g，q8h；美罗培南：1g，q68h，每次持续3h；亚胺培南：1g，q68h，每次持续2h；比阿培南：0.3g，q6h；或0.6g，q12h。氨曲南：2g，q68h，每日最大剂量不宜超过8g,时间依赖性抗生素,59,浓度依赖性抗生素,左氧氟沙星：0.50.75g，qd。欧美最大剂量推荐0.5g，q12h环丙沙星由于半衰期较短，依然采用分次给药，轻至中度感染，400mg，q12h；重症感染400mg，q8h阿米卡星：欧美1520mg/kg/d，国内15mg/kg/d；庆大和妥布，7mg/kg/d,60,多粘菌素,多粘菌素B、多粘菌素E，临床主要应用的是多粘菌素E。应用于PA，尤其是XDR-PA和PDR-PA菌株感染；此类药物肾毒性明显，剂量必须根据肌酐清除率调整，国际上推荐的常用剂量多粘菌素E为每天2.5mg/kg5mg/kg或每天200万U400万U（100万U相当于多粘菌素E甲磺酸盐80mg），分24次静滴；该类药物存在明显异质性耐药，常需联合应用其他抗菌药物，可与抗假单胞菌碳青霉烯类/氨基糖苷类/喹诺酮类/抗假单胞菌内酰胺