血管性认知功能障碍的研究进展PPT参考幻灯片.ppt

大连医科大学附属二院北院高政,血管性痴呆（血管性认知功能障碍）的研究进展,1,目录,血管性痴呆（认知功能障碍）的定义和诊断血管性痴呆的流行病学血管性痴呆的临床表现血管性痴呆的处理血管性痴呆的预防,2,痴呆的概念,痴呆（Dementia）为一种临床综合征，多见于成年人和老年人，是指由于大脑的器质性改变使得曾经发达的智能再次低下，是一种获得性、持续性智能障碍，即在无意识障碍的情况下，在记忆、认知、语言、视空间技能、情感或人格等精神心理活动中，有记忆和认知功能障碍及其它至少一项缺损，同时伴有社会、生活活动能力减退的一种状态。并且上述症状和功能损害至少己存在46个月才能诊断。,3,痴呆的特征,后天获得性的持续性的多个认知功能损害(1)记忆损害(2)一个或多个其他认知功能损害认知功能较先前水平明显减退临床症状进行性加重在意识清楚的情况下判断明显地影响日常生活能力和/或社会职业功能，并与以往水平相比有显著的降低。,4,Prevalenceofdementiasyndromes痴呆综合征的发病率,AlzheimersDisease阿尔茨海默病55%vascularDementia血管性痴呆20%dementiawithLewybodies路易体痴呆15%fronto-temporalDementia额颞叶痴呆5%Other其他5%,5,认知功能障碍的概念,2001年在美国费城举行的美国神经病学会议上提出对痴呆早期认识、早期诊断、早期治疗的指导方针，其中指出早期识别的中心是发现轻度认知功能障碍（MildCognitiveImpairment，MCI）患者。MCI特指那些记忆和认知功能下降但未达到痴呆诊断标准的老年人。,6,何为认知功能？,原文：cognition包括：注意力记忆力(?)定向力语言能力视空间定向能力执行功能（组织管理能力）,7,认知功能障碍的表现,1、注意力患者在意识清楚的情况下出现注意力减退，表现在对环境变化的漠不关心；对提问的反应迟钝；不能准确回答或答非所问；严重者表现为置之不理，无法坚持完成正常交流和病史询问。2、定向力对时间、人物和地点失去正确的判断能力，需排除意识水平障碍所致的嗜睡和发作性意识内容障碍所致的谵妄。,8,认知功能障碍的表现,3、记忆力主要表现为近记忆力减退，AD患者可持续数年达到严重程度；VD患者呈选择性的斑片状减退，对于某些事件毫无记忆，对另一些事件可完整回忆，在一段时间之内可有比较大的波动。4、视觉空间外出迷路等，可通过询问患者家庭住址、如何乘坐交通工具到达某处、或画钟表和房子等进行检查。,9,认知功能障碍的表现,5、语言患者可能存在着不同程度的言语表达和理解障碍，VD患者有严重的构音障碍。通过简单的交流和提问，判断患者言语是否流畅，有无听力理解障碍，还可请患者对简单物品进行命名，重复简单词句，非文盲者进行阅读、书写和计算检查，明确患者是何种类型的失语，还是构音障碍。,10,认知功能障碍的表现,6、执行功能（组织或管理能力）主要是额叶的功能，患者对既往所掌握的知识和技巧逐渐丧失了运用的能力，包括理解力、计算力、执行口头命令完成某些动作的能力，因额叶、颞叶和顶叶病变所致的执行功能障碍，可表现为失写、失用和失算。,11,轻度认知障碍的诊断,1.存在记忆障碍(自诉,他人提供)；2.记忆检测成绩低于年龄和文化程度匹配的正常对照1.5SD；3.总体衰退量表(GDS)23级,临床痴呆评定量表(CDR)0.5分；4.一般认知功能正常；5.日常生活能力正常；6.除外其他导致痴呆和脑功能障碍的躯体和精神疾患；,12,血管性痴呆（VD）的概念,概念：血管性痴呆(VascularDementia，VD)是指各种脑血管病引起的获得性智能障碍综合征。与AD相比，VD相对具有可预防性和可治疗性，但由于受到诊断标准的限制，早期的VD患者并不能得到及时诊断，从而丧失了早期治疗的机会。为使患者的认知功能在发展为VD之前即能被发现，而产生了血管性认知障碍（vascularcognitiveimpairment,VCI）的概念。,13,血管性痴呆（VD）与血管性认知障碍（VCI）的关系,1、脑血管病的患者存在认知功能障碍，但不是所有认知功能改变都为痴呆；2、记忆损害并非总存在，尤其血管病变引起者中只是少数；但可能存在其他方面认知障碍；3、认知功能损害并非总是进展性全面性4、功能损害有躯体和认知两方面AD是痴呆模本应以血管性认知功能损害（）替代,14,血管性认知障碍和血管性痴呆,有轻度认知障碍、但尚未达到痴呆诊断标准的脑血管病患者,最常见的认知功能损害类型患病率超过AD,VCI广泛的概念,各种类型的血管病变引起的认知损害,所有已知的VD类型和混合型痴呆（合并有脑血管病的AD患者）,15,认知功能损害,VCI,痴呆,AD+CVD,VAD,AD,遗忘型MCI,MCICIND,16,血管性认知障碍（VCI）的概念,VCI是指与脑血管病有关的不同程度的认知功能障碍。VCI的概念涵盖了各种与脑血管病有关的认知功能障碍，VD是VCI的严重阶段。VCI包括非痴呆性血管性认知障碍、皮质性（多发梗死）VD、皮质下性（腔隙性梗死和皮质下白质脑病）VD、单发梗死性（关键部位）痴呆、低灌注性痴呆、脑出血性痴呆、特殊动脉疾病引起的痴呆、混合型痴呆（AD与VD）。在特殊动脉疾病引起的痴呆中，特殊动脉疾病包括伴皮质下梗死和白质脑病的常染色体显性遗传性脑动脉病（CADASIL）和脑淀粉样血管病等。,17,血管性认知障碍（VCI）的概念,VCI所包涵的内容大部分是VD名称下的疾病范畴，但最重要的是：把既往不受重视的非痴呆性血管性认知障碍能够纳入其中，这样就使得未达到痴呆程度的那些患者能够得到早期诊断和适当的治疗。,18,VCI分型(Rokewood法),VCI无痴呆有/无遗忘混合性VaD/变性性疾病临床判断和影像学发现“纯”VaD皮质型和皮质下型,19,由于血管性认知障碍（VCI）目前缺少诊断标准和指南，故本次仍以血管性痴呆（VD）为关键词向大家介绍其诊治进展。,20,认知损害分类,Mildcognitiveimpairment,DementiawithLewybodies,Vascular,Mixed,Other,Alzheimersmild,Alzheimersmoderate,Alzheimerssevere,Source:IconandLandis,Fall2000,Alzheimersdisease,15%,2%,14%,13%,1%,22%,55%,11%,22%,21,历史回顾,1899年：动脉硬化性和老年性痴呆就被认为是不同的综合征1969年：Mayer-Gross等描述血管性痴呆（vasculardementia,VaD），指出高血压占其中50%以上；1974年：Hachinski等提出多发梗死性痴呆（multi-infarctdementia,MID）的概念和HIS；1985年：Loeb提出适用广泛的VaD概念；1990s：Bowler和Hachinski提出血管性认知功能损害（vascularcognitiveimpairment，VCI）；,22,血管性痴呆的诊断-DSMIV,A.多个认知功能损害：(1)记忆损害(2)一个或多个以下其他认知功能损害语言应用认识视-空间功能执行功能异常,23,血管性痴呆的诊断-DSMIV,B.明显地影响社会和职业功能，并与以往水平相比有显著的降低C.有与痴呆发生相关的脑卒中的症状、体征和影像证据。,24,血管性痴呆的研究标准NINDS-AIREN标准,A：痴呆B：脑血管疾病C：A和B相关（肯定、可能、可疑）,Romanetal：Neurology1993；43：250,25,NINDA-AIREN标准中的痴呆定义,A：神经心理学检查证明的以下损害：（1）记忆（2）2项其他：定向；语言；视觉-空间功能；注意；执行功能；运动控制；应用B：A影响日常生活能力,Romanetal：Neurology1993；43：250,26,NINDA-AIREN标准中的脑血管疾病定义,有与脑卒中/脑卒中病史相关的局灶体征必须有脑血管疾病的影像学检查证据，可为多发大血管性梗死（MID）单个重要部位（丘脑、PCA、ACA）腔隙梗死（多发、底节、白质）广泛的脑室旁白质病变未推荐用HISRomanetal：Neurology1993；43：250,27,NINDA-AIREN标准的要求,痴呆应与脑血管疾病有时间关系在卒中后3月内发生排除卒中前即有AD（5.5%-16.3%）突然或快速起病波动或阶梯样病程Romanetal：Neurology1993；43：250,28,NINDA-AIREN标准的要求,支持表现不支持表现早期步态异常、易跌倒早期严重记忆损害帕金森症表现语言功能损害早期排尿异常失用、失认人格、情感障碍没有局灶体征精神运动迟滞无神经影像学证据执行功能差Romanetal：Neurology1993；43：250,29,血管性痴呆诊断标准(草案)中华医学会神经病学分会,VaD的定义：血管性痴呆系指缺血性、出血性脑血管疾病引起的脑损害所致的痴呆。诊断标准临床很可能（probable）血管性痴呆可能为（possible）血管性痴呆确诊血管性痴呆排除性诊断（排除其它原因所致的痴呆）注：当血管性痴呆合并其它原因所致的痴呆时，建议用并列诊断，而不用“混合性痴呆”的诊断。,30,一.临床很可能血管性痴呆,1.痴呆符合DSM-IV-R的诊断标准，主要表现为认知功能明显下降，尤其是自身前后对比，记忆力下降，以及2个以上认知功能障碍，如定向力、注意、语言、视空间功能、执行功能、运动控制等，其严重程度已干扰日常生活，并经神经心理学测试证实。2.脑血管疾病的诊断：临床检查有局灶性神经系统症状和体征，如偏瘫、中枢性面瘫、感觉障碍、偏盲、语言障碍等，符合CT、MRI上相应病灶，可有/无卒中史影像学表现：多个腔隙性脑梗死或者大梗死灶或重要功能部位的梗死（如丘脑、基底前脑），或广泛的脑室周围白质损害。,31,一.临床很可能血管性痴呆,3.痴呆与脑血管病密切相关，痴呆发生于卒中后3个月内，并持续6个月以上；或认知功能障碍突然加重，或波动、或呈阶梯样逐渐进展。4.支持血管性痴呆诊断：（1）认知功能损害不均匀性（斑块状损害）（2）人格相对完整（3）病程波动、多次脑卒中史（4）可呈现步态障碍、假性球麻痹体征（5）存在脑血管病的危险因素,32,二.可能血管性痴呆,1.符合上述痴呆的诊断2.有脑血管病和局灶性神经系统体征3.痴呆和脑血管病可能有关，但在时间或影像学方面证据不足,33,三.确诊血管性痴呆,临床诊断为很可能或可能的血管性痴呆，并由尸检或活检证实不含超过年龄相关的神经原纤维缠结（NFTs）和老年斑（SP）数，以及其它变性疾患组织学特征。,34,四.排除性诊断,1.意识障碍2.其它神经系统疾病所致的痴呆（如AD等）3.全身性疾病引起痴呆4.精神疾病（抑郁症等）,35,五、VD分型（Roman法）,（1）多发性梗死性痴呆；（2）单发性梗死性痴呆；（3）小血管性疾病引起的痴呆，包括多发性腔隙性梗死、Binswanger病、皮质淀粉样血管病；（4）低灌注引起的痴呆；（5）出血性脑血管引起的痴呆；（6）其他机制引起的痴呆。RomanGC,TatemichiTK,ErkinjunttiT,et,al.Vasculardementia:diagnosticcriteriaforresearchstudies:reportoftheNINDS-AIRENInternationalWorkshop.Neurology,1993,43(2):250260.,36,VD分型（Loeb法）,（1）多发性梗死性痴呆；（2）关键部位梗死引起的痴呆；（3）多发性皮质下腔隙病灶所致痴呆；（4）Binswanger病；（5）以上VD2个或2个以上亚性的混合；（6）出血性病灶引起的痴呆；（7）由伴皮质下梗死和白质脑病的脑常染色体显性动脉病或家族性淀粉样血管病和凝血病引起的痴呆；（8）Alzheimer病（AD）与VD混合。LoebC,MeyerJS.Vasculardementia:stilladebatableentity?JNeurolSci,1996,143(1-2):3140.,37,各种诊断标准的不一致,STROKE2000；31：2592,38,痴呆的诊断,诊断标准痴呆量表神经心理测验有关实验室检查神经病理证实,39,(一)常用痴呆诊断量表,常用痴呆量表修订的长谷川痴呆量表（HDS）简易精神状态检查法（MMSE）临床痴呆两表（CDR）日常生活能力量表（ADL）社会活动能力调查表（FAQ）总体退化量表（GDS）,40,总体退化量表(GDS),1、无认知功能减退2、非常轻微的认知功能减退：忘记熟悉人名或物品3、轻度认知功能减退：注意力减退、工作能力减退4、中度认知功能减退：近记忆力减退、陌生地方迷路5、重度认知功能减退：定向障碍、日常生活能力减退6、严重认知功能减退：生活自理能力丧失、精神症状7、极严重认知功能减退：语言能力丧失、卧床,41,血管性痴呆的诊断的工具,1978年修订的Hachinski缺血性量表临床特征得分急性起病2卒中病史1神经系统局灶症状2神经系统局灶体征2头颅低密度灶孤立的2多发的35分：诊断血管性痴呆3-4分：可疑血管性痴呆2分：排除血管性痴呆,42,血管性痴呆诊断的工具,常用痴呆量表修订的长谷川痴呆量表（HDS）简易精神状态检查法（MMSE）临床痴呆两表（CDR）日常生活能力量表（ADL）社会活动能力调查表（FAQ）总体退化量表（GDS）,43,（二）痴呆的实验室检查,1、神经心理检查2、神经电生理检查3、神经影像学检查4、神经病理检查,44,(三)神经心理测验,1、成人智力量表（WAIS）2、Wechsler记忆量表3、快速词汇测验4、物体记忆测验,45,(四)神经电生理检查,1、脑电图（EEG）2、视觉和听觉诱发电位(VEP、BAEP)3、运动诱发电位(MEP)、体感诱发电位(SEP)4、事件相关电位(ERP),46,(五)神经影像学检查,1、头颅CT平扫可发现导致血管性痴呆的多发性低密度病灶；脑室扩大、脑沟增宽、皮质变薄等脑萎缩改变；2、头颅MRI检查可发现额叶、颞叶和海马萎缩；还可发现白质脱髓鞘的长T2信号；基底节、丘脑以及脑干的重金属离子沉积异常信号等，可进行痴呆的病因诊断鉴别；3、脑功能和代谢检查,47,目录,血管性痴呆的定义和诊断血管性痴呆的流行病学血管性痴呆的临床表现血管性痴呆的处理血管性痴呆的预防,48,血管性痴呆的流行病学,患病率：全球第二位常见痴呆类型，我国更多见。西方国家1.5%；日本2.2%。欧洲VaD和混合性痴呆分别占总痴呆的20%和40%。澳大利亚VaD和混合性痴呆分别占总痴呆的13%和28%。拉美人群痴呆的15%,49,血管性痴呆的流行病学,5岁后，患病率每.年翻一倍男性多于女性（终生风险.v.）（瑞典资料）脑卒中者是正常人群的9倍脑卒中后1年，25%的患者有痴呆住院卒中患者10-30%发生SIVD高政:腔隙性脑梗死合并VCI为38%中国临床康复杂志2004，8（19）3704-3706,50,血管性痴呆的流行病学,发病率社区人群.人年住院缺血性卒中者8.4/100人年急性卒中后月内痴呆发病为.在加拿大老年人与健康的研究中（CSHA）65岁以上的老年人的VCI发病率为5存活率患者5年存活率为39（年龄对照为75%）低于AD,51,VCI的风险因子,社会人口学因子年龄、种族、男性、教育血管性因子高血压（SIVD）卒中和TIA史心脏病（LIVD）糖尿病（SIVD）脂质异常（LIVD）吸烟纤维蛋白原、肥胖？,52,VCI的风险因子,其他血管性因子房颤二尖瓣脱垂周围血管病？其他遗传utch型遗传脑出血伴淀粉样变抗磷脂抗体酗酒,53,VCI的风险因子,卒中有关的因子部位左侧额部、角回、丘脑腔隙状态数目和体积Silentstroke已有的萎缩白质改变其他步态异常软体征,54,步态异常可作为非AD痴呆的预测因子,前瞻性研究，422例75-85岁无痴呆,步态异常者有高的痴呆风险。发展为非AD痴呆风险显著增加（风险比为1.07）。异常步态预示着血管性痴呆的发展。步态不稳（风险比为2.61）、额叶步态（风险比为4.32）和偏瘫步态（风险比为13.13）与血管性痴呆密切相关。,结果：,试验设计：,NewEnglandJournalofMedicine2002(Volume347,Number22),55,目录,血管性痴呆的定义和诊断血管性痴呆的流行病学血管性痴呆的临床表现血管性痴呆的处理血管性痴呆的预防,56,VD的病理生理机制,脑梗死动脉分布区：多发；重要部位低灌注性梗死腔隙性非梗死性缺血皮质下动脉硬化性脑病片层坏死脱髓鞘和少突胶质细胞减少胶质增生出血性脑萎缩,多种脑血管病变及其组合,57,VD的病理改变,肉眼萎缩(皮质和皮质下)脑室扩大梗死(分布于大血管区,多发腔隙梗死)出血白质异常血管异常(动脉硬化，栓塞斑),镜下梗死(急性亚急性，慢性)皮质颗粒性萎缩层状坏死弥散性白质海绵样变脑室周围髓鞘脱失血管异常动脉硬化伴内膜下增生透明质脂肪变，阻塞血管壁淀粉样沉积血管间隙扩大老年斑和神经原纤维缠结,58,VCI/VD亚型：脑的血管机制和病变,皮质战略性皮质下VaD梗死缺血血管机制VaDSIVD大血管病心源性栓塞低灌注小血管病脑的改变动脉区梗死分水岭梗死腔隙梗死WML不完全缺血损伤异质性+,59,血管性痴呆与的关系,临床上混合类型不少（）；35%临床诊断AD有脑血管改变；60%AD有MRI上白质改变；70-90%AD有淀粉样血管病变CVA/a可促使发病者有则痴呆更重血管性风险因子是a和的共同危险因子,60,血管性痴呆的临床表现,起病急性突然慢性病程稳定缓解进展神经科表现局灶体征步态改变多,61,大血管在重要部位梗死双侧的感觉运动改变突发的认知损害和失语多数患者的高级功能受损，如制定目标、主动性、计划和组织能力抽象思维受到影响典型的多发梗死性痴呆的病程呈阶梯式病情可长时间停留在平台期,血管性痴呆的临床表现,皮质型痴呆,62,表现依梗死部位不同而不同额叶：失语，失用，淡漠，无抑制海马、底前脑：遗忘角回：结构性障碍顶叶：失读、失写,血管性痴呆的临床表现,63,SIVD的小血管损伤多发生在额叶和底节临床上，最典型的认知损伤是执行功能缺乏、思维迟缓、以及制定目标、主动性、计划、组织、分析、执行和抽象思维受损淡漠和注意障碍突出抑郁、人格改变和情绪波动很常见记忆损伤程度较AD轻（复述重于复认起病缓慢呈断续式，有时很隐匿,血管性痴呆的临床表现,皮质下型SIVD,64,神经心理学多类型，多变（异质，patchy）记忆损害可不突出或见于晚期词语流畅差、刻板动作额叶功能损害突出：执行功能（精神运动、转移和抽象）损害视空间功能损害、失用,血管性痴呆的临床表现,65,精神表现淡漠多而早抑郁多而难治人格改变,血管性痴呆的临床表现,66,皮质型皮质下型,执行功能无损害明显损害认知速度正常早期慢失语早期有无记忆复呈/复认差复呈差/复认好注意损害损害视空间损害损害计算早期损害保持正常说话清楚构音差协调/步态后期损害早期损害运动速度和控制正常慢人格/情感不关注淡漠，惰性抑郁，病理性情感,67,血管性痴呆的临床检查,检查神经系统检查（体征）神经心理学检查血管性风险因子MMSE+画钟额叶功能ADL+IADL/FAQSDS必要化验影像学检查,68,简便床旁/门诊检查,注意：数字跨度（顺7，反5）；100-7语言：目录命名（动物，12/min）记忆：遗忘或复呈困难视空间功能：MMSE，画钟执行能力：完成任务，同义，成语人格和情感,69,画钟试验：要求画出钟面，将数字放在正确的位置上；然后按要求画出指针的位置画出闭合的环1数字在正确位置1包含12个数字1指针位置正确1,4分,2分,70,血管性痴呆的神经影像学表现,71,血管性痴呆的神经影像学表现,VaD的脑室旁白质病变是AD的11.6倍，正常人群的3.4倍VaD的皮质下白质病变是AD的2.6倍，正常人群的13.5倍,72,诊断SIVD,明确因果关系,诊断痴呆,高血压、DM史轻微卒中史突发局灶体征靶器官损害表现：网膜病变心室大、肾病,小血管病变的影像学证据,发现和治疗血管危险因子,卒中与认知损害关系,腔隙状态,白质病变,治疗痴呆综合症,是,影响记忆和其他认知功能，导致能力下降神志清醒,73,血管性痴呆的预后,难预计；各个研究的结果不一致有研究报道VaD的5年死亡率为63.6%，而AD则为31.8%VaD的5年的护理院入住率为31.8%，而AD则为20.6%,74,血管性痴呆的预后,75,AD的预后,76,目录,血管性痴呆的定义和诊断血管性痴呆的流行病学血管性痴呆的临床表现血管性痴呆的处理血管性痴呆的预防,77,血管性痴呆的处理,明确痴呆明确血管病变明确两者的关系了解患者的QOL/ADL/社会家庭支持了解血管性危险因子并予以控制,78,血管性痴呆的治疗,有效地控制血管性危险因子可以预防血管性认知功能损害的发生对于已经发生的血管性认知功能损害，控制危险因子可能延缓疾病的发展，也可以部分地改善认知功能PerminderSSachdev,HenryBrodatyandJeffreyCLLooi，2001,79,血管性痴呆的治疗,雌激素预防和治疗老年性痴呆？补充松果体素（退黑素）疗法改善睡眠？阳光照射疗法减轻老年性痴呆症状；氨基酸及小分子肽类可改善血管性痴呆患者的临床症状。,80,血管性痴呆的治疗,二氢麦角碱类钙离子拮抗剂：尼莫地平、盐酸氟桂利嗪；银杏叶制剂提高动脉血氧浓度药物：都可喜选择性胆碱酯酶抑制剂：安理申、艾斯能、加兰他敏氨基酸和小分子肽类药物：脑活素、爱维治活血化瘀中草药。,81,美国大规模临床实验结果,16608名50-79岁子宫完整的绝经后妇女在服用雌激素和孕激素5.2年后，以安慰剂组的风险为1.0，患以下各种疾病的风险：冠心病1.29乳腺癌1.26中风1.41肺栓塞2.13内膜癌0.83髋部骨折0.66,82,循证医学资料,麦角碱治疗痴呆：20世纪80年代小样本临床实验证实改善总体评分，但修改诊断标准后尚无大规模临床实验证据。麦角溴烟酯治疗与年龄有关的痴呆和认知功能减退814例，服药212个月，可以在26个月期间改善认知功能和行为异常症状。,83,循证医学资料,吡拉西坦双盲交叉实验治疗痴呆和认知功能减退：总体印象有改善，但无统计学证据。思来杰林治疗AD：15个临床实验，其中8/15提示可改善认知功能，3/15可以改善行为和情感症状。,84,循证医学资料,选择性乙酰胆碱酯酶抑制剂在1年以内减缓认知功能衰退速度（安理申、爱斯能、加兰他敏）；阿司匹林治疗血管性痴呆：目前尚无有效的证据。血管扩张治疗：无双盲对照临床实验的证据。,85,胆碱能系统在VaD和脑血管病中受损,有很多强有力的证据支持VaD患者胆碱能功能降低的假说,基于这种观点，通过增强胆碱能功能来改善AD患者症状的方法，应该同样适用于VaD患者,血管性痴呆和阿尔茨海默病在病因学和病理生理机制方面有许多相似之处,越来越多的研究将胆碱酯酶抑制剂用于血管性痴呆的治疗，并取得很好的效果,86,CHEI治疗VCI的meta分析,共2项研究1219例，治疗6月结果：有效改善认知功能，全面状态和ADL提示：需要更好的诊断标准和评估方法,CochraneReview200311,87,尼莫地平治疗退行性、混合性、血管性痴呆meta分析结果,目的：评估尼莫地平治疗未分类的痴呆、Alzheimer