血友病的现代治疗.ppt

1,血友病的现代治疗安徽省立医院丁凯阳,定义,一组由于凝血因子缺乏引起的遗传性出血性疾病血友病A(HA)缺乏凝血VIII因子(FVIII)血友病B(HB)缺乏凝血IX因子(FIX)发病率510/10万，新生儿发生率约1/5000，全球约40万血友病患者，中国理论发病数约7万10万,现注册12000患者，安徽理论发病数7000人，现注册约700人。,血友病遗传规律（携带者及产前基因诊断）,性连隐性遗传性疾病：男性发病，女性携带者,主要临床表现,自发性出血轻度外伤、小手术后出血不止负重关节反复出血生成“靶关节”关节肿胀、僵硬、畸形骨质疏松、关节骨化肌肉萎缩软组织血肿深部肌肉血肿呕血、咯血颅内出血皮肤紫癜罕见,血友病诊断,病史：自幼、反复、自发性出血，特别关节和软组织、外伤或手术后过量出血。临床表现：皮肤、黏膜、内脏、肌肉关节出血，关节畸形。家族史：阳性（1/3无家族史）实验室检查：APTT+FVIII:C鉴别诊断：vWD、获得性血友病、血友病B,血友病临床分型,血友病的现代治疗综合关怀（comprehensivecare）替代治疗（FFP、冷沉淀、因子浓缩物）-最有效的治疗辅助止血治疗（DDAVP；抗纤溶药）外科治疗物理治疗（有利于关节和肌肉恢复）基因治疗根治,按需治疗预防治疗,8,血友病的综合治疗,终身性,致残性,遗传性,专业医生,资源和治疗机构参与治疗,二、血友病A替代治疗制品,英国血友病中心理事会(UKHCDO)指南推荐rF治疗HA,KeelingD,etal.Haemophilia.2008;14(4):671-84.,用于替代治疗的制品,新鲜冰冻血浆(FFP),血浆冷沉淀,中/高纯度血浆源性F浓缩物,猪F制品,重组F制品(rF),基因重组工程技术活性高；病毒污染少,（一）血制品,1、新鲜冰冻血浆（FFP）：血液采集后8小时内18C下冻存适应症：无浓缩物条件的轻中型HA/HB；或诊断未明时。剂量：10-30ml/kg（1UFVIII/lml）2、冷沉淀（1964年)8UFVIII/ml,60-100U/袋。适应症：无浓缩物条件的轻中型HA/HB：剂量：轻度出血10-15u/kg中度出血20-30u/kgq8-12h重度出血40-50u/kg缺点：含因子量少；未经病毒灭活；心血管容量负荷过重。,3、人血浆源性FVIII浓缩物（hFVIII）,FVIIIU/kg提高FVIII2%，半衰期8-12h.剂量：根据患者出血严重程度决定公式：预计提高因子水平kg0.5/次，q12h，ivgtt。例：消化道出血患者（50kg）40BUx50kg（预计提高水平%)x0.5=1,000U/kg/次，q12h.,血友病A出血使用制品的剂量和疗程（中国血友病专家共识,2012年）,出血程度首次欲达F水平（%）首次剂量（U/kg）次数/d疗程（d）重度405030403710中度30402030257轻度20301520234F半减期812h，开始需q812h，以后酌情延长，直至出血停止，FC水平恢复。带有滤器的标准输血器静脉输注。,4、重组FVIII浓缩物（rFVIII,1990s）,基因克隆技术表达，生物活性、半寿期与血浆FVIII相似，安全，无病毒污染。适应症：重型HA和抑制物的治疗（即将纳入中国血友病临床路径）儿童血友病预防治疗（FDA）第一代（全长FVIII）：人体白蛋白为稳定剂(recombinate)。第二代（BDD）：蔗糖为稳定剂，FVIII无B区，仍保留其活性，无免疫活性，更安全，有效。(KogenateFS)第三代：鼠单抗，不含人和动物蛋白。(Advate）,rFVIII生产过程,BHK-21细胞,(宿主),含rFVIII基因的质粒,母细胞库,(MCB),生产工作细胞库,(MWCB),每瓶(1.5ml)含,大约15,000,000细胞,2年!,食物(培养基)进入,蛋白(rFVIII)产出,2、血友病B替代治疗的制品选择,英国血友病中心理事会(UKHCDO)指南推荐使用rFIX治疗HB,KeelingD,etal.Haemophilia.2008;14(4):671-84.,用于替代治疗的制品,血浆,凝血酶原复合物(PCC),血浆源性FIX浓缩物,重组FIX制品(rFIX),基因重组工程技术活性高不受血浆来源短缺的限制病毒污染少,3、血友病B替代治疗,1、FFP10-30ml/kg，qd或Bid.2、PCCs/APCCs剂量：kg预计提高的因子水平/d.例:50kgx40(%预计提高FIX)=2000UFIX/d.3、FIX或rFIX浓缩物(贝赋）,血友病A的替代治疗（中国血友病专家共识,2012年）,替代治疗是目前唯一有效地制止血友病A出血的方法。治疗原则：治疗时机越早越好，最好在症状出现2小时以内，不要等体征出现开始治疗。治疗越早，痛苦越小，因子制品所需量越少，康复越快，花费越低。,（一）治疗原则和方案,避免肌肉注射和外伤。禁服ASA或其他非甾体类解热镇痛药及可能影响血小板聚集的药物若有出血应及时给予足量的替代治疗。尽量避免手术，如必须手术时应充分的替代治疗。,（二）制品选择,1、首选重组人凝血因子F（rhF）制品2、或血浆源性F浓缩物；3、仅在无上述制品时用冷沉淀或FFP）；4、严重出血时，可选用rhFa（诺其）制品。,替代疗法(2015血友病临床路径）,（1）血浆源性人凝血因子和重组人凝血因子：因子半衰期812小时，常需每日输注2-3次。重组人凝血因子，为人工合成，病毒等病原污染的可能性更低。（2）冷沉淀物：含因子、纤维蛋白原等凝血因子，因子含量较新鲜血浆高510倍，用于无条件使用因子制剂者。（3）新鲜血浆或新鲜冰冻血浆：含所有的凝血因子等血浆蛋白，仅用于无条件使用因子制剂和冷沉淀者。（4）凝血酶原复合物浓缩剂：用于因子抑制物阳性者。,替代疗法(2015血友病临床路径）,出血部位希望达到的因子水平（%）F剂量（U/Kg体重）疗程（天）关节20-6010-301-2一般肌肉20-6015-251-2深部肌肉60-10030-504-7胃肠道40-6020-307-10口腔粘膜30-5015-25直至出血消退鼻衄30-5015-25直至出血消退血尿20-5010-25直至出血消退CNS60-10030-507-10腹膜后50-10025-507-10损伤或手术50-10025-50直至出血消退,（四）血友病B的替代治疗,首选人基因重组F制剂或者病毒灭活的血源性凝血酶原复合物，无条件者可选用新鲜冰冻血浆等。1U/kgF可使体内FIX:C提高1%，F半衰期约24h，每天输注1次。,三、其他药物治疗,(一）1-去氨基-8-D-精氨酸加压素（DDAVP）：66-90%患者FVIII达30-50%IU/dl剂量：0.3g/kg/次+50mlNS，ivgtt，1530min，q12h,13d或皮下，鼻饲。治疗前测试性输注。推荐（WFH）：轻型HA，vWD，少数中HA可能有效优点：避免血制品病毒感染、方便，便宜。不良反应:暂时性面色潮红和水潴留，低钠血症，癫痫，脑水肿。注意：幼儿应慎用；2岁，动脉硬化者禁用。,（一）DDAVP,vWF:Ag,（二）纤溶抑制剂,轻度出血可单用，或浓缩物辅助治疗。6-氨基已酸（4-6g/d,ivgtt）或口服氨甲环酸（0.25g,q12h-qd,ivgtt）或止血芳酸等。尤其适合口腔或拔牙后出血（中和口腔内源性纤溶酶活性）。7-10天局部或IV血尿者禁用；不可与PCC/APCC同时应用；可与rVIIa同时应用。如必须同时用，应在末次PCC后4-6小时用。,四、预防治疗,定期预防性输注凝血因子,使患者体内凝血因子维持1%,防止或减少出血,使重型患者尽可能保持相对健康状态。,杨仁池,等主编.血友病.上海:上海科学技术出版社.2007;156-159.,预防治疗（中国血友病专家共识,2012年）,血友病规范治疗的重要组成部分，以维持正常关节和肌肉功能为目标虽然不能始终维持凝血因子水平在1IU/dl以上，但预防性替代治疗已被证明是有效的。不能使已有的关节损伤逆转，但可以降低出血频率，延缓关节病变的进展并提高生活质量。,中国血友病协作组儿童/预防治疗组试行方案,血友病A：F制剂10IU/kg，每周2次；血友病B：F制剂10IU/kg，每周1次。引起国际关注，发展中国家模式！,Haemophilia.2006;12Suppl6:1-7NEnglJMed.1993;328:453-9BrMedJ(ClinResEd).1983;286:929-33ThrombHaemost.1992;67:600-2Blood.2011;117:6367-70Blood.2007;109:4693-7Blood.2007;109:1870-7ClinLabHaematol.2000;22:275-8,HA伴抑制物与获得性血友病（AHA),Blood.1982;60:1103-9ArchInternMed.1987;147:1077-1078,同种异体抗体vs自身抗体,EACH2(Haematologica.2009;94(4)：566575),获得性血友病诊断与治疗的国际建议,获得性血友病的止血治疗,EACH2(Haematologica.2009;94(4)：566575),ThrombHaemost.1997;78(6):14637,(75+17=92%),诺其治疗AHA的疗效,FVIII或IX抑制物5BU的血友病（高滴度）高免疫记忆反应的血友病伴抑制物（高反应）获得性血友病(AH)先天性FVII缺乏症血小板无力症:GPIIb-IIIa和对血小板输注无效或不佳外科手术大出血或难以控制的出血或有创操作的防治,诺其适应症,优点不会刺激免疫记忆反应术中及术后有效止血可与抗纤溶药物同时用无病毒传播低血栓发生率有效性与抗体滴度无关,缺点短半衰期需反复用药无判断疗效的实验室指标价格昂贵,诺其,Blood.2007;109(5):1870-7BrJHaematol.2006;133(6):591-605EACH2(Haematologica.2009;94(4)：566575),长期策略：永久性清除抗体,治疗基础病免疫抑制：确诊AHA后尽早免疫抑制治疗一线：糖皮质激素环磷酰胺、环孢素等二线：利妥昔单抗（美罗华）不推荐IVIG：对抗体清除无作用，包括单用或与其它药物联合使用免疫吸附或血浆置换：快速清除或减少抗体：,FVIII抑制物治疗,低滴度：大剂量中和抗体5BU，缓慢中和输入的因子高滴度：旁路制剂5BU，迅速中和输入的因子低反应：旁路制剂+/-免疫抑制剂滴度5BU，对输入因子反应弱高反应：旁路制剂+ITI+/-免疫抑制剂滴度5BU，暴露后迅速引起新抗体,NationalHemophiliaFoundationMeeting2003,FVIII抑制物分类,0.5bu/ml为阳性Bethesda试验,抑制物治疗,原则：1、急性出血的治疗和预防-旁路制剂（rFVII、AICC）2、清除抑制物-最有效的治疗免疫耐受诱导（ITI），恢复临床对FVIII正常反应.个体化治疗，应考虑：1、出血部位与严重程度；2、抑制物水平与反应性；,(一)控制与预防出血,HA伴抑制物急性出血是血友病管理的主要挑战。治疗难度与要考虑的变量有关：出血的部位和严重程度;抑制物水平与反应性;产品有效性和安全性;年龄与花费。原则:低反应性或低滴度:大剂量中和抑制物达止血水平;高反应性或高滴度:FVIII旁路制剂。,1.HA伴抑制物治疗流程（加拿大）,轻微出血,严重出血,DDAVP3ug/Kgqd或rFVIII或hFVIII50U/kg（3060U/kg，q12h）,rFVIII或hFVIII100U/kg随后10U/kg/h或50100ug/kg，q8-12h，使血浆FVIII达0.5IU/ml,如无禁忌加抗纤溶药物,如无禁忌加抗纤溶药物,至出血止,如持续出血或手术出血控制，但不能维持治疗水平FVIII,进入高反应组,高反应型+低滴度抑制物（5BU）,高反应型（+高滴度抑制物（5BU）,控制出血抑制物滴度5BU,轻微出血,严重出血,轻微出血,严重出血,rFVIIa90g/kgq2h，至血止（23次）或aPCC50100U/kg，q12h，3-4次,第1天rFVIIa90g/kgq2以后延长间隔，至出血停止,rFVIIa90g/kgq2h，至血止（23次）aPCC50100U/kg，q12h，3-4次,第1天rFVIIa90g/kg，q2h以后延长间隔，至出血停止,aPCC50100U/kg，q12h，（100U/kg/次；200U/kg/天）,aPCC50100U/kg，q12h，（100U/kg/次；200U/kg/天）,加抗纤溶药,加抗纤溶药,如无效,血浆置换或体外免疫吸附,2.补救方案,如治疗反应不满意:，尽早改变方案:增加剂量或频率;换旁路制剂类型;旁路制剂联合应用;或交替旁路制剂(协同效应):APCC(20-80U/kg，q8-12h)+rFVIIa(90-270g/kg，q3-12h,1-3次,12-24h控制出血，1-15天停止治疗。存在较高DIC,血栓危险性，仅作为补救疗法,且在短时间内应用。,3.补救方案,需要考虑补救方案或停止ITI:抑制物滴度无明显下降;抑制物500BU(难成功);滴度不降或6个月持续上升(难成功耐受).补救方案:高剂量方案;换含高VWF的pdFVIII;加免疫抑制剂,如利妥昔单抗，或两者同时应用。,（二）免疫诱导耐受方案（ITI）,目前尚无统一方案，中位缓解时间5个月一旦抑制物产生即开始，10BU/ml开始疗效最好，,ITI(HB),必须慎重!成功率较低(25%);过敏反应危险;潜在的不可逆的肾病综合征。有过敏反应和抑制物家族史预后较差方案:同HA:低剂量和高剂量FIX和改良的Malmo方案(6/7成功耐受)100U/kg/天,成功率31%.方案中包含免疫抑制对血友病患者更有效。,清除抗体或抑制抗体的产生。长期免疫治疗,防止免疫记忆反应,抑制抗体生成；1、免疫抑制剂？2、IVIG：不推荐单用，有争议3、血浆置换：高滴度+严重出血。4-6L可使抗体滴度下降60%-90%4、体外吸附：蛋白A层析柱选择性吸附IgG亚型FC碎片使抗体滴度右数千降至数十BU大剂量FVIII，不适合急性出血，5、免疫耐受诱导（ITI）：诱导机体对同种FVIII的免疫耐受,(三)清除抗体,Rituximab（美罗华）,五基因治疗,用功能正常的基因替代缺陷基因：将血友病致病基因的同源基因导入患者体内，使之持续表达内源性FVIII/IX，治愈血友病。血友病系最适合基因治疗的遗传性病之一：单基因突变引起；血浆中凝血因子只需提高1%就可极大限度减少出血，改善症状；凝血因子可在多种体细胞中表达。,（一）基因治疗原理与策略,利用载体（病毒，非病毒）将正常基因靶向导入患者体细胞的介质（转染），进行功