第五章大环内酯类抗生素ppt课件VIP

第五章大环内酯类抗生素大环内酯，第一节概述，第一，意义：大环内酯类抗生素(Macrolidesantibiotics)以大环内酯为母体。通过羟基连接糖原基和1-3分子的抗生物质。Macrolide也称为macrolide或macrolide，是连接一个或多个脱氧糖(大部分是红霉和脱氧糖胺)的内酯环，可由12、14、15或16个单位组成。ii，分类，(a)红霉素、竹桃霉素、克拉霉素、罗红霉素包括阿奇霉素在内的15元麦克劳林类。16元大环内酯类包括美他霉素、乙酰甲酰胺(acetylmedecamycin)、其他霉素(kitasamycin)、乙酰其他霉素，红霉素，竹桃霉素，特尔ithromaycin，麦迪霉素，其他霉素，乙酰螺旋霉素，评审霉素，Josamycin，作用机制，通常是大环内酯，可以结合在50S yaki 23 srrna的特殊目标位置，防止肽酶tRNA从mRNA的“a”位移到“p”位，从而使amiril tRNA不能结合到“a”位，选择抑制细菌蛋白的合成。大环内酯类抗生素与50S核糖体亚单位反变性结合，MLSB抗生素阻断肽链的扩张，50S核糖体亚基结合部位扩张模式，(b)聚烯大环内酯抗生素，结构特征：26-28元大环内酯。也可以根据共轭双键的数量分类。作用机制：与真菌细胞膜的烷氧基结合，改变细胞膜的通透性，导致病原体的死亡。没有抗菌活性，对酵母、真菌和丝状真菌的耐药性。(3)蒽类大环类抗生素、环桥类抗生素、脂肪链的结构和立体化学类似于大环类。和利福霉素一样。(一个脂肪和链条桥通过酰胺键连接到方向器平面上两个不相邻的位置)具有良好的抗菌效果。对G细菌、特定G-细菌、支原体等有很强的作用。大环内酯类抗生素的结构特征，1，化学结构差异很大，但抗菌机制和细菌耐药机制非常相似；2、更窄的抗菌谱，对革兰阳性球菌(尤其是葡萄球菌、链球菌、肠球菌)和革兰阴性球菌有效；3、这种药物，尤其是氯霉素，对厌氧菌也有效；4、革兰氏阴性杆菌通常对这种药物不敏感，但部分肠杆菌和嗜血杆菌在体外对阿奇霉素敏感；5，胃酸极不稳定，pH4几乎没有抗菌活性；6、血液药浓度低，肺、痰、皮下组织、胆汁、前列腺等组织浓度较高，不易通过血液脑屏障；7、主要对胆汁排泄、胆道感染有良好的效果。目前大环内酯类抗生素结构变化研究方向，(1)继续修改红霉素化学结构；(2)寻找具有抗菌特性的新的大环内酯。(3)调查具有抗菌活性以外生理活性的物质。(4)开拓新的用途。新大环内酯，这种药物的特点如下：胃酸稳定，口腔生物利用度；血浆浓度高，组织通透性好。半衰期长，药物使用次数少。提高广泛抗菌谱、革兰阴性杆菌和部分细胞衣原体的抗菌活性；金黄色葡萄球菌、化脓性链球菌、抗生素效果好。副作用比天然产物少，轻。第二节红霉素，1。结构红霉素是红色真菌内酯、脱氧氨基己糖(desosamme)和红色真菌糖的缩合物，碱侧。红霉素，红霉素是从红链丝培养液中分离出来的抗生素，1952年，1953年首次发行。，a、b和c、d、e的差异a:c-12=-OHC-3 -=-och3b:c-12=-HC-3 -=-ochh，2，物理特性，白色或白色结晶或粉末。没有味道，也没有味道。红霉素(红霉素)是碱性化合物，能与无机或有机酸一起在水中形成高溶解度的盐类。红霉素碱可以有三种结晶形态，结晶含量和熔点各不相同，其中两种结晶形态的熔点为130 132，另一种为190 192。干燥红霉素水分含量为7%-10%。如果晶体完全失去水分，就会变成无定形粉末，但仍然不会失去活性。3，溶度性和稳定性，红霉素碱容易溶于酒精、醚、丙酮、氯仿和乙酸乙酯、乙酸戊酯，不容易溶于水。因此，这种特性在工业上被加热到45 55，绝热，红霉素碱从水中析出后决定。干燥条件比较稳定。在PH6-8水溶液中也比较稳定。4化学特性红霉素在碱性条件下容易破裂内酯环，添加酸后不再是环。2，红霉素生物合成，1。红霉素内酯的生物合成2。党的生物合成3。红霉素生物合成，2，红霉素生物合成，dTDP=脱氧胞苷二磷酸，erythronoolide=红霉内酯，myc arosose=碳氧嘧啶，desosamine，红霉素生物源结构：3，红霉素生产工艺，红霉素是1952年麦克尔在菲律宾群岛发现的红霉素引起的链霉菌代谢产物。红霉素游离碱仍使用该细菌的变奏生产，由红霉素、红霉素硬脂酸、红霉素碳酸乙酯、无味的红霉素制成。一、产生菌，一、产生菌特性：链霉菌红霉素合成琼脂培养基上生长的菌落，以淡黄色到褐色的红色菌株的选育：快中子效果最好。重点研究抗噬菌体菌株的选育。2，发酵工艺和控制点，砂子孢子母斜面33子斜面333333333333333333333333333333333333333354发酵床3333354，1 .孢子制造和控制点，孢子培养一般为淀粉、玉米浆、硫酸铵等琼脂斜面培养基，37，培养7-8d，长成熟。要避光养。孢子培养基的适当比例与锥孢子的质量和菌株的发酵单位有重要关系。琼脂本身的质量也对孢子的质量和数量有重要影响，这经常被忽略。2 .种子培养及控制点，种子培养是由淀粉、葡萄糖、豆粉、硫酸铵、碳酸钙组成的培养基。各级种子在28-35 培养。过了一定的时间，种子就会生长，可以添加发酵罐。种子培养基的组成和质量与孢子萌发和种子质量有重要关系，种子质量也与种子培养时电力消耗的数量有明显关系。3 .发酵生产和控制点，红霉素发酵通常使用淀粉、葡萄糖作为碳源的复合培养基；大豆蛋糕粉，硫酸铵为氮源，以碳酸钙为缓冲剂；以丙酸为前驱体。接种量为10%。培养温度为28-35，pH值为7。(1)培养基，碳源：发酵培养基的最佳碳源为蔗糖，多种碳源的效果大小为蔗糖葡萄糖淀粉糊精。使用葡萄糖和淀粉混合的碳源，效果类似于使用蔗糖。氮源：豆饼粉，玉米浆更好。前体：丙酸，流动n-丙醇(表5-5)。无机盐：铁盐有抑制作用。以p，Mg为主轴，对促进前驱体的生长和生物合成有很大影响。(2)发酵条件控制，通风的影响。在稀薄的培养基中，呼吸更有效率，可以满足细菌的氧气需求，因此红霉素生物合成不受通风的影响。但是在丰富的培养基中，红霉素产量随着通气速度的增加而增加。pH值的影响：对链霉菌生长的最佳PH值为6.6-7.0，红霉素合成的最佳PH值为6.7-6.9。红霉素6.3在PH6.3部分失败的情况下停止生物合成，如果PH高于7.2，菌丝体会快速自我溶解，c成分对产品质量有很大影响。二氧化碳的影响：具有抑制红霉素生产的明显效果。iii，提取和纯化，1，萃取剂的选择，(1)有机溶剂的选择：乙酸丁酯、二氯乙烷、氯仿、二氯甲烷。(2)缓冲溶液：乙酸、草酸、硼酸、柠檬酸。2，pH选择：pH9-10为乙酸丁酯萃取，pH4-5为磷酸缓冲液，逆萃取，选择性萃取，最纯为厄立斯。3、盐的形成：红霉素乳酸盐。第三节利帕霉素是1975年意大利Lepetit研究室Sensi等发现的，可以从地中海非新菌培养液中获得利帕霉素a，b，c，d，e的5种成分。利帕伊克林会员很多，但抗菌活性多种多样，很少有人有实用价值。第一，结构、脂肪团各结构成分的差异在于芳香核上部链的差异。第二，这种抗生素具有抗菌性、毒性低、疗效高、抗菌谱广的特点，与依赖DNA的RNA聚合酶有特异作用，抑制了细菌DNA的转录过程。而且依赖于RNA对肿瘤RNA病毒的DNA逆转录酶有抑制作用。广泛用于g(革兰阳性菌)、结核病、麻风病和艾滋病相关的分枝杆菌感染的治疗。iii，rifomycin SV的生产工艺，(a)生产菌株rifomycin生产菌是1975年在法国拉斐尔植物园土壤样品中分离筛选得到的，当时被归类为地中海的Streptomyces，是放线菌。后来，诺卡托克斯(由于细胞壁化学，由拉兹米坎酸、阿拉伯酸、半乳糖