二甲双胍-项目评估报告

项目调查报告项目名称：二甲双胍报告员：如何评估日期： 2016年11月15日目录一、二甲双胍介绍1二、国内上市的二甲双胍制剂2三、申报登记3(1)背景3(二)国内二甲双胍制剂申报登记情况4四、二甲双胍制剂相关临床研究6五、不同剂型单方制剂的差异9(一)上市剂型比较9(二)二甲双胍的新剂型9六、不同组合复方制剂的比较10七、二甲双胍的其他适应症或药理作用： 11(一)二甲双胍专家共识中提及的其他作用121、高脂血症122、非酒精性脂肪性肝病123、多囊卵巢综合征13四、肿瘤145 .糖尿病预防19(二)文献或网络报道的其他作用191 .促进青少年身高增长192 .抗老化193 .减轻体重204 .促进脑细胞生长20八、总体分析21(一)有利因素21(二)不利因素21(三)发展建议22九、参考文献： 22一、二甲双胍介绍1二甲双胍，1995年FDA正式批准二甲双胍治疗2型糖尿病，2004年，欧盟正式批准二甲双胍治疗10岁以上的2型糖尿病患者，尽管近年推出了许多新型降血糖药物，二甲双胍仍然是全球控制糖尿病的核心药物，是良好的单剂/单剂二甲双胍被推荐为治疗2型糖尿病的首选药物，无论患者体重是否肥胖，国内外主要的糖尿病指南均推荐二甲双胍为治疗2型糖尿病的首选药物。 二甲双胍是第一种被证明能够有效降低糖尿病前期人群二型糖尿病的风险，且具有良好的耐药性和长期有效性，但在我国预防糖尿病并不是二甲双胍的适应证。二甲双胍具有心血管保护作用，是目前2013 AACE指南推荐的心血管效益证据降血糖药物。二甲双胍治疗糖尿病的作用机制是，通过直接抑制肝脏糖异生，提高包括降低空腹血糖在内的外周组织(肌肉、脂肪)的葡萄糖摄取和利用，降低饭后血糖，减少小肠内葡萄糖吸收，抑制线粒体复合体I和线粒体的氧化磷酸化，减少ATP合成， 激活AMPK，脂肪酸进入线粒体，促进脂肪酸氧化，减少脂肪合成，减轻胰岛素抵抗，改善胰腺胰岛素敏感性，提高细胞对血糖的响应，提高GLP-1水平。表1共识中对糖尿病以外的疾病有益的推荐：推荐内容建议级别心血管利益二甲双胍具有明显的心血管保护作用，二甲双胍的治疗可以降低新诊断的2型糖尿病患者和已经发生心血管疾病的2型糖尿病患者心血管疾病发生的风险a.a降血糖以外的利益二甲双胍能改善脂肪合成和代谢，改善血脂谱，主要改善TG、LDL-C和TC水平，HDL-C变化不明显c.c二甲双胍明显改善了非酒精性脂肪性肝病(NAFLD )患者的肝脏血清学酶谱和代谢障碍，但组织学改变不明显c.c二甲双胍虽然没有治疗多囊卵巢综合征(PCOS )的适应证，但可提高PCOS患者雌二醇的水平，改善多毛症，改善月经规律，诱导排卵。 二甲双胍作为PCOS合并2型糖尿病/IGT的患者，是生活方式介入(一线治疗)失败、月经不规则、无法应用避孕药(二线治疗)的治疗药物c.c二甲双胍的使用可能与2型糖尿病患者肿瘤发生的风险降低有关c.c注意： a :有力的推荐、证据确实可以改善健康结果，利益大于缺点的c :有证据可以改善健康结果，但风险收益比不能明确二甲双胍医疗保险：二甲双胍片(胶囊)、二甲双胍肠溶片(胶囊)为国家医疗保险甲类，二甲双胍缓释片(胶囊)为国家医疗保险乙类。 复方制剂未列入国家医疗保险，部分复方制剂为地方医疗保险品种。二甲双胍基药：片剂、胶囊、肠溶(片剂、胶囊):0.25g，0.5g，列入2012版基药目录二、国内上市的二甲双胍制剂目前国内市售的二甲双胍制剂有单一成分的二甲双胍制剂和其他口服降血糖药的复合制剂，其中一种制剂包括普通片或胶囊、缓释片或胶囊、肠溶片或胶囊，复合制剂主要有磺酰脲类二甲双胍、格列奈类二甲双胍、噻唑烷类二甲双胍表2国内上市二甲双胍制剂通用名称标准生产企业数量国产的一方面情况二甲双胍原料药17二甲双胍0.25g克1090.5g60.85g克1二甲双胍胶囊0.25g克2二甲双胍缓释片0.5g430.25g克4二甲双胍缓释胶囊0.25g克4盐酸二甲双胍肠溶片0.25g克8二甲双胍肠溶胶囊0.25g克50.5g1国产复方制剂情况磺酰脲类二甲双胍二甲双胍脲胶囊250毫克/1. 25毫克17500毫克/2. 5毫克2二甲双胍脲250毫克/1. 25毫克35250毫克/2. 5毫克7500毫克/2. 5毫克6二甲双胍神经酰胺250毫克/2. 5毫克9500毫克/2. 5毫克2二甲双胍序列吡嗪胶囊250毫克/2. 5毫克3梅特霍尔明格利齐特250毫克/40毫克2格林奈系二甲双胍瑞格列奈二甲双胍片1mg/500mg12mg/500mg1噻唑烷类二甲双胍吡格列酮二甲双胍15毫克/500毫克2进口单方面的情况二甲双胍原料药2二甲双胍0.5g1二甲双胍缓释片0.5g1进口复方制剂时噻唑烷类二甲双胍二甲双胍罗格列酮片500mg/2mg11克/4毫克1DPP-4抑制剂二甲双胍二甲双胍850毫克/50毫克11000毫克/50毫克1信号素二甲双胍50mg/500mg150毫克/850毫克1格林奈系二甲双胍瑞格列奈二甲双胍片1mg/500mg12mg/500mg1三、申报登记(1)背景2014年11月，CFDA发表了二甲双胍口服制剂(也有苯磺酸左旋氯地平口服制剂，为/ws01/cl 0087/109241.html )。发布重复药品品种目录是国家食品药品监督管理总局推进药品注册审批制度改革的重要措施，调整药品审批战略的最新成果，对引导社会投资和医药产业结构优化具有重要指导意义。 下一步，国家食品药品监督管理总局将根据药品注册审批情况，继续完善药品注册信息发行制度，有效诱导药品开发立项和选择问题，使有限资源倾向于临床价值的创新药品和临床所需仿制药品审批审批，避免大量研发和资源浪费虽然申报了二甲双胍单方制剂的品种，但其承包日期为2014年11月以后的有6个(截止2010年为42个，对应企业32家)，这些都没有上市。这项政策对申报数没有明显影响。(二)国内二甲双胍制剂申报登记情况；国内新适应证申报情况： CDE尚未发现二甲双胍用于糖尿病以外疾病的适应证申报。由于二甲双胍制剂的申报信息较多，仅对截至2010年1月1日(2016年11月7日)的申报登记情况进行了查询整理。2010年以来，二甲双胍制剂报告的适应证为糖尿病，未见其他适应证，尽管已经有大量的二甲双胍单方制剂上市，但自2010年以来，有新报告的单方制剂获得批准的临床，自2010年以来该产品未上市以来， 二甲双胍制剂申报登记以复方制剂为主，从作用机制上有DPP-4抑制剂二甲双胍、-葡萄糖苷酶抑制剂二甲双胍、噻唑烷二酮类二甲双胍、SGLT-2抑制剂二甲双胍、磺脲类二甲双胍、格林类二甲双胍等。恩格列二甲双胍片仅供进口申报，国内无模型。江苏恒瑞申报1.5种新药瑞格列双胍片，2014年8月完成审评，未获批准沈阳药科大学申报1.5种新药二甲双胍胶囊，2012年6月完成审评，未获批准。日本武田的聚合二甲双胍于2013年2月获得批准，2015年10月完成了三期临床，但尚未见报告生产。从复方的构成类别来看，DPP-4抑制剂二甲双胍和磺脲类二甲双胍的数量较多，从申报企业的数量来看，二甲双胍的数量最多，简单的情况见下表，详细情况可点击头超链接来看。表3截至3 2010年，二甲双胍制剂申报登记情况类别名字国内是否已经发售了产品受理号码的数量申报企业数量审查结论二甲双胍片制剂二甲双胍硬脂酸镁否21基本上承认了临床发行电影否11普通电影是的，先生106肠溶片44肠溶胶囊43缓释片1613缓释胶囊22肠溶性缓释片否32DPP-4抑制剂二甲双胍聚合二甲双胍否116日本武田已经批准临床，完成了三期，其他都是申报临床，已经批准木质素二甲双胍否183勃林格尔根生产的批准书正在审查中其他批准的临床水杨二甲双胍片否83AstraZeneca AB生产正在审查中，是其他被认可的临床维格列丁二甲双胍是的，先生125南京优科生产许可证正在审查中，其他临床已经审查过，但尚未得出结论信号素二甲双胍是的，先生125广东日光药业和北京万生药业的生产许可证已经制作，但尚未批准或其他临床已经批准瑞格列汀二甲双胍片否21恒瑞1.5种新药未经批准临床-葡萄糖苷酶抑制剂二甲双胍阿卡波糖二甲双胍片否53拜耳已经批评了临床，但是海正临床尚未得到认可，哈尔滨科信未能得出结论噻唑烷类二甲双胍吡格列酮二甲双胍是的，先生54全部在申报临床上，均获批准SGLT2抑制剂二甲双胍恩格列二甲双胍片否101白林格注射液于2013年获得临床批准，目前正在进行验证性临床评价康格列纯二甲双胍片否62一个临床得到认可，一个临床得到审查磺酰脲类二甲双胍格林脲二甲双胍片是的，先生11用书面补充吡嗪二甲双胍片是的，先生43全部承认了临床格里尼亚尔二甲双胍否116萨诺菲已经批量生产，但尚未上市，其他临床已经认可格林奈系二甲双胍瑞格列奈二甲双胍片是的，先生6033除江苏恒瑞外，基本获得临床批准二甲双胍牛磺酸胶囊否11沈阳药科大学1.5种新药未经批准四、二甲双胍制剂相关临床研究CDE注册二甲双胍的临床试验共36个，其中13个以二甲双胍或其复方为试剂，另23个以二甲双胍为对照药进行临床研究。表4开展二甲双胍作为实验药物的临床研究序列号注册号码试验状态药物名称考验大众问题申报处第一例被验者入团日考试结束日期对应产品是否在国内上市二甲双胍片制剂的临床研究1CTR20150886完成了盐酸二甲双胍缓释片盐酸二甲双胍缓释片人体生物等效性试验悦康药业集团有限公司2015年至12月15日2016年至2017年是的，先生2CTR20150371完成了盐酸二甲双胍缓释片(悦达宁)盐酸二甲双胍缓释片人体生物等效性试验悦康药业集团有限公司2015年至2011年3月3日2015年至11月19日是的，先生3CTR20140002完成了盐酸二甲双胍肠溶胶囊盐酸二甲双胍生物等效性试验咸阳梯级制药有限公司2013年至10月8日2013年至12月5日否4CTR20131607进行中招募已经结束了盐酸二甲双胍肠溶胶囊盐酸二甲双胍生物等效性试验咸阳梯级制药有限公司2013年至10月8日未填写否5CTR20160145进行中没有招募盐酸二甲双胍盐酸二甲双胍片的临床试验研究石药集团欧意药业有限公司2016年至2015年否6CTR20132364进行中没有招募盐酸二甲双胍缓释片盐酸二甲双胍缓释片人体生物等效性试验北京赛诺源制药有限公司未填写未填写否7CTR20132223正在招募盐酸二甲双胍肠溶片盐酸二甲双胍肠溶片的临床试验研究深圳市中联制药有限公司未填写未填写否二甲双胍复合制剂的临床研究8CTR20132231完成了草甘膦盐酸二甲双胍复合制剂评价甘草甜素复合物作为糖尿病早期治疗的有效性和安全性勃林格因格尔汉2012年至10月15日2014年至2016年3月否9CTR20140374完成了Empagliflozin 12.5 mg/二甲双胍850 mg固定剂量复方片Empagliflozin/二甲双胍复合配方与单剂并用的相对生物利用度研究勃林格因格尔汉2014年至2014年6月4日2014年至2014年否10CTR20130254完成了syr-322公制表聚合物联合二甲双胍对糖尿病患者安全有效性的研究武田军2013年至2013年2015年至2015年否11CTR20132709正在招募盐酸二甲双胍序列本脲胃肠复