有机合成碳碳键的形成.ppt

一、概述,碳骨架有机化合物结构官能团种类和位置合成指定结构的化合物分子构型,合成合适的碳骨架：碳链增长最重要（合成由小分子大分子）；碳链缩短大分子小分子成环对环状化合物是关键,(一)反应分类(现有的反应从机理上分三类)自由基反应：太活泼，难于定向控制合成少应用离子反应：电子受体电子给体（亲电）（亲核）协同反应：环加成的重要方法。,(二)用于形成新的CC键的反应：1.亲核取代反应中电子给体（亲核试剂）：碳负离子或潜在的碳负离子都是金属化合物（由卤代烃得到）C4H9MgBrRCH=CHMgBrphMgX格式试剂（给电子）R2CuLiRXLiRli+CuR2CuLiRC三C-+MgX+Na,2.一些吸电子基位上的H在碱存在下转变成烯醇盐型电子给体：,为了保证烯醇盐有足够的浓度，必须根据H活性大小，选择合适的碱。,4.亲核取代反应：,-,5.负碳离子对羰基的亲核加成最主要的一大类反应,6.芳环上的亲电取代：,离子型反应自由基型反应协同反应（周环反应）,亲电反应亲核反应,碳碳键形成的反应类型,(三)小结：,活泼甲基、亚甲基化合物：在a位具有羰基、酯基、硝基、氰基、砜基或芳基等取代基的化合物。由于这些不饱和基团的存在，使与其相连接的碳原子上的氢原子相对地显酸性，从而可在碱存在下，形成碳负离子，参与反应。,官能团的活性顺序：,二、含活泼氢的化合物,*Acidichydrogenatomsareunderlined,Approximateaciditiesofactivemethylenecompoundsandothercommonreagents*,（一）乙酰乙酸乙酯的利用,（1）Claisen酯缩合反应一个含a-H的酯和另一个相同或不相同的酯，在碱性条件下：Na，醇钠，氨基钠，发生反应，得到产物b-酮酸酯,在a位形成C离子,1.制备,交叉的Claisen缩合反应一个含a-H的酯和另一个不含a-H的酯，在碱性条件下：Na，醇钠，氨基钠，发生反应，得到产物b-酮酸酯例：苯甲酸酯，糠酸酯甲酸乙酯草酸二乙酯,碳酸二乙酯,工艺条件：不含a-H的酯,在反应时高浓度有利含a-H的酯低浓度有利加料方式：将含a-H的酯的稀溶液，滴加到不含a-H的酯中，可以最大程度抑制酯的自身缩合。温度较低有利，异酯缩合的活化能较低碱性条件下：Na，醇钠，氨基钠，发生反应，得到产物b-酮酸酯,具有结构的化合物可以脱去CO,加热,实例：Na(69g,3mol)甲苯(400mL)无水乙醚(1L)覆盖无水乙醇(175mL)冷却滴加：丙酸乙酯(306g,3mol)草酸二乙酯(438g,3mol)低温，室温，3h乙酸（33%）洗，乙醚萃取，蒸馏114-116oC得产物。,小结：可以制备：乙酰乙酸乙酯丙二酸酯b-酮酸酯a-酮酸,思考：,制含有苯环的酯,酮也可以与无a-氢的酯也能发生交叉的Claisen缩合反应,2Dieckman缩合反应分子内的Claisen缩合二元羧酸酯,4乙酰乙酸乙酯在合成中的应用,（1）分解规律:稀碱溶液中水解成酮-成酮分解浓碱溶液中水解成酸-成酸分解,酮式分解（成酮分解）：,酸式分解（成酸分解）,利用亚甲基活性（2）烷基化亚甲基取代：亚甲基取代,一级卤代烷产率高,三级卤代烷和芳香卤代烃不能使用.,a卤代酮，卤代酸酯,与环氧乙烷反应,得到环内酯,规律:一般先上大基团，后上小基团先上不活泼的，后上活泼的基团,g-二酮,用卤代酮,g-酮酸,用卤代酯,用酰卤反应，一般不用醇钠，可用NaH,得到b-二酮,（3）与酰氯反应,用酰氯进行酰化时,常用醇镁作缩合剂,并在惰性溶剂中进行,以防酰氯与醇发生反应。,（二）丙二酸二乙酯的利用,1.制备,2.应用(1)卤代烷:利用亚甲基的活泼性,H可被烃基取代,再水解得到一元或二元酸,一级卤代烃可用,二级、三级卤代烃及芳卤不用。先大后小，先不活泼的后活泼的。,制备,(2)二卤代烷一分子丙二酸二乙酯可以制备环烷烃一元羧酸,两分子丙二酸二乙酯得到二元羧酸,（3）I2,（4）卤代酸酯b羰基羧基，易脱羧，得到二元酸,（5）与酰卤反应，制备b酮酸酯，b酮,也常用镁作为助剂，水解时，用稀硫酸或对甲苯磺酸的乙酸溶液。还可以合成用傅克反应难以制备的酮：,（6）发生Knoevenagel-Doebner反应KnoevenagelCondensation;DoebnerModification,巴豆醛主要发生1，2加成,（7）发生Michael反应,（8）与脲缩合,（9）与环氧化合物的反应：缩合,g-内酯,3.小结：1，3二羰基化合物b酮酸酯Claisen酯缩合b-羟基醛或酮（1，3氧化）羟醛缩合b羟基酸酯（ZnCH2COOC2H5）Reformartsky反应b二酮与碳酸二乙酯，a,b-不饱和化合物ClaisenSehimdt芳醛与脂肪族醛、酮在NaOH水溶液作用,（三）其他含活泼氢的化合物1b-二酮乙酰丙酮,丙二酸酯,乙酰乙酸乙酯Pka=9Pka=13Pka=11K2CO3EtONa,NaHEtONa,NaH,缺点,容易发生二烃基化,2.氰乙酸乙酯的烃化反应Pka=9缺点,也容易发生二烃基化,3.腈不太活泼CH2(CN)2pKa=11,CH3CNpKa=25可采用NaNH2,NaH发生亲核取代反应二烃基化反应需要较高的温度,醛酮的a-氢,酸性弱,易发生羟醛缩合反应.其一含a-氢,另一不含a-氢否则产物混和.,（三）.烯胺的烃化反应1963年,G.Stork使用醛和叔丁基胺形成烯胺sichiff碱p-TsOH,甲苯带水(DeanandStarkapparatus),或用无水K2CO3除水,优点(1)不需要碱或其他催化剂,减少羰基的自身缩合(2)可以制备单烷基化产物(3)对于不对称的酮,取代发生在取代基较少的位置,烯胺的Michael反应:取代基少的位置酮的Michael反应:取代基较多的位置,在有支链的一侧，烯醇负离子稳定。,酰基化:可在碳上酰基化,并用于增长碳链,合成昆虫激素的中间体-乙酰基己酸,三、麦克尔Michael反应(一)概述碱性条件,活泼亚甲基化合物与a,b-不饱和羰基化合物发生1,4-加成反应,SO2Ph，,1.（Michael受体）,a,b-不饱和羰基化合物，a,b-不饱和腈等,A：CHO,COR,COOR,COAr，CONR2，NO2，CN，SO2Ph，SOPh,吸电子基团,+,2.亲核试剂：活泼甲基和亚甲基化合物乙酰乙酸乙酯丙二酸酯乙酰丙酮b-酮酸酯醛酮腈硝基化合物,3.碱:醇钠、氨、胺4溶剂：苯类、醇类、二氧六环通式：,（二）应用,1制备1，5双官能团化合物,?,2Robinson环化,Hajos的应用：Hajos获得了具有手性的Hajos酮,并完成了天然睾丸酮的全合成紫杉醇的合成维生素D3的合成,Robinson环化的实例,3烯醇硅醚的Michael加成反应羰基的Michael加成反应，除了直接通过现场生成的烯醇或烯醇负离子进行外，也可通过烯醇硅醚或烯胺进行。TiCl4促进的Michael反应可在很低的温度下进行，副反应少，收率高。,四、羟醛缩合反应1自身缩合,Soxhlet索氏提取器使收率570,2交叉的醛或酮的缩合,苯甲醛与苯乙酮缩合的查尔酮（Chalcone）查尔酮类化合物具有多种药理作用和生物活性,同时它也是一种新型的有机非线性光学材料。以它为母体的化合物存在于甘草、红花等多种天然植物体中，是植物体内合成黄酮的前体，其本身也有重要的药理作用。查尔酮具有抗蛲虫作用，抗过敏作用，表现了多种药理作用，类黄酮化合物中的查尔酮，具有化学预防和抗肿瘤活性.,得到反式烯,在取代基较少的a-C位置OH-条件下在取代基较多的a-C位置H条件下,碱性条件下，a-H的酸性占主导，动力学控制酸性条件下，烯醇的稳定性占主导，热力学控制。,甲醛与含活泼a-H羰基化合物，在强碱作用下缩合：羟甲基化反应,制备季戊四醇：涂料工业重要原料,3胺甲基化反应（Mannich）醛酮与甲醛和胺（仲、伯胺）缩合得到Mannich碱。通常加入少量的酸，保持一定的酸性。,历程：,应用较广，醛酮，羧酸，酯，酚或其他含芳香体系（如杂环等）的活泼氢，制备氨基酮。,托品酮：1903年，19步合成出。总收率0.75%。1917年Robinson用Mannich反应合成出。收率17%。丙酮二羧酸、丁二醛和甲胺仅一步就合成了托品酮(颠茄酮)。莨菪，颠茄,一步反应法：,tropinone托品酮,1氨甲基化总是发生在取代基较多的a-C上，酸性条件，形成取代基较多的位置的烯醇较稳定。,2可分解得到a,b-不饱和羰基化合物，并增加了一个碳原子。3在医药和生物碱的合成中有着广泛的应用价值，因而越来越被合成化学家所重视。,草绿碱,芦苇中可以提取得到的生物碱。可以制备色氨酸。也可以制备b-甲基吲哚。,Mannich碱受热可发生消除反应得到烯，再经加氢得到增加一个碳的化合物。,甲基酮和环己酮在Mannich反应中常用。,利用NH的Mannich反应：,使用绕丹宁制备生物活性衍生物。,五、羧酸衍生物,比较常见的Claisen酯缩合1Reformatsky反应有机锌化物：,有机镁化物可与酯反应。,b羧酸酯,2Darzen反应制备a,b环氧酸酯：氯代酸酯在醇钠的作用下，与醛酮发生反应得到再温和的条件下水解脱羧得烯醇式结构，最后异构化为增加一个碳的醛。,由b-紫罗兰酮与氯乙酸乙酯制备维生素A的中间体,布洛芬(Ibuprofen)的合成,a卤代腈、a卤代酮均可以发生Darzen反应，用相转移催化剂可以在水相中进行。,3Perkin反应芳醛（不含aH）与酸酐在碱性（羧酸钾）条件下