利尿药和脱水药.ppt

利尿药及脱水药(Diureticsanddehydrantagents),P229-239,主要内容,利尿药作用的生理学基础,常用利尿药,脱水药,第一节利尿药作用的生理学基础,图1肾脏的功能解剖,利尿药:作用于肾脏,增加电解质及水排泄,使尿量增多临床主要用于治疗水肿性疾病。也可用于高血压、肾结石、尿崩症、高钙血症的治疗,肾单位的构成,肾小体,肾小球,肾小囊,肾小管,近端小管,髓袢,远端小管,袢升细段,袢升粗段,远曲小管,袢降粗段,近曲小管,袢降细段,碳酸酐酶抑制药乙酰唑胺,袢利尿药呋塞米（高效能）,噻嗪类利尿药氢氯噻嗪（中效能）,保钾利尿药氨苯蝶啶（低效能）,肾小球滤过肾小管和集合管重吸收及分泌,图2尿液的生成及利尿药作用位点,（一）肾小球滤过,滤过率:125ml/min原尿:180L/d终尿:12L/d,99%的钠、水被肾小管重吸收,单纯增加肾小球滤过的药物，只能产生很弱的利尿作用,原尿量180L含钠600g,终尿量1-2L含钠3-6g,葡萄糖氨基酸完全重吸收钠离子可全部或大部被重吸收尿素部分重吸收肌酐完全不吸收,选择性重吸收,（二）肾小管和集合管重吸收,Na+,HCO3-+H+,H2O+CO2,管腔膜面（原尿）,ATP,CA,H+HCO3-,H2CO3,CO2+H2O,H2CO3,Cl-,Na+,K+,近曲小管上皮细胞,基侧膜面（组织间液）,1、近曲小管,重吸收原尿Na+:40%Na+-H+交换方式主动重吸收NaHCO3对水有通透性，等渗作用此段药物不产生强利尿作用,CA,Base-,重吸收原尿Na+约35%，Na+-K+-2Cl-共同转运系统所控，不通透水作用此段的药物可产生很强的利尿作用-袢利尿剂。不仅NaCl的排出，还伴Ca2+和Mg2+的排出，不仅稀释功能，也了浓缩功能,Na+-K+-2Cl-共转运子,Na+,2Cl-,（+）,Cl-,ATP,K+,Na+,K+,Ca2+,Mg2+,K+,K+,K+反向扩散,驱使二价阳离子重吸收,2、髓袢升支粗段,管腔膜面（原尿）,髓袢升支粗段上皮细胞,基侧膜面（组织间液）,Na+,Cl-,ATP,K+,Na+,Ca2+,3、远曲小管,管腔膜面（原尿）,远曲小管上皮细胞,基侧膜面（组织间液）,PTH,Ca2+,Na+,甲状旁腺激素调节钙重吸收,重吸收原尿Na+约10%远曲小管始段对水不通透Na+-Cl-交换噻嗪类利尿药,Na+,K+,ATP,K+,Na+,H2O,4、集合管,管腔膜面（原尿）,集合管主细胞,基侧膜面（组织间液）,水通道蛋白,ADH,R,ADH,螺内酯,重吸收原尿Na+约5%，通透水远曲小管末段和集合管，Na+-K+交换醛固酮调节保钾利尿药,顶端膜Na+通道数量基底侧膜上Na+-K+泵活动,醛固酮对尿生成的调节:,醛固酮,小管上皮细胞内,单纯扩散,胞浆内形成激素-受体复合物,细胞核内调节特异mRNA转录,醛固酮诱导蛋白,远曲小管和集合管,排2K+、保3Na+、保H2O,CA,近曲小管,皮质,髓质,降支,高渗髓质,髓袢,升支粗段,CA,远曲小管,集合管,乙酰唑胺,依他尼酸呋塞米,噻嗪类,螺内酯阿米洛利氨苯蝶啶,按作用部位分四类碳酸酐酶抑制药乙酰唑胺袢利尿药：呋塞米高效能噻嗪类利尿药:氢氯噻嗪中效能保钾利尿药:螺内酯低效能氨苯蝶啶、阿米洛利,第二节常用利尿药,呋塞米(furosemide，速尿，呋喃苯胺酸),袢利尿药-高效能利尿药(loopdiuretics),布美他尼(bumetanide)依他尼酸(ethacrynicacid，利尿酸),【体内过程】,NSAIDs-干扰利尿,吸收迅速-P.O30显效,iv.5显效,疗效维持23h分布-血浆蛋白结合率95%-99%，可通过胎盘排泄-肾排(近曲小管阴离子转运系统分泌)，t1/21h,肾功能不全时可达10h-吲哚美辛和丙磺舒可竞争并影响袢利尿药排泄和作用,【药理作用与机制】,NSAIDs-干扰利尿,利尿作用抑制髓袢升支粗段a+-K+-2Cl-共转运子排：l-Na+、K+、Mg2+、a2+、HCO3-稀释与浓缩强效速效暂短等渗促进肾脏PG合成，和NSAIDs合用，疗效降低扩张血管扩张肾血管肾血流，扩张V心脏负荷左室充盈压肺水肿,ATP,Na+,K+,Cl-,K+,K+,2Cl-,Na+,Ca2+Mg2+,K+,袢利尿药,（+）,组织间液,管腔,与Cl-竞争髓袢升支粗段K+-Na+-2Cl-共同转运载体蛋白的Cl-结合部位,使原尿中Cl-Na+、K+重吸收减少低氯血症氯离子排出远多于钠的排出低钾血症a+重吸收，小管液中的Na+，当流经远曲小管和集合管时，醛固酮增加钠钾交换，钾排出低血镁K+重吸收，降低了K+再循环导致的管腔内正电位，Mg2+,Ca2+重吸收驱动力，Mg2+,Ca2+排泄，长期应用易致低血镁，但不易引起低血钙,【临床应用】,急性肺水肿和脑水肿其他严重水肿急慢性肾功能衰竭高钙血症加速某些毒物排出,治疗急性肺水肿机理：-舒张容量血管回心血量利尿作用前即可缓解肺水肿治疗急性脑水肿机理：-利尿血液浓缩血浆渗透压有利脑水肿消除-利尿血容量外周阻力心脏负荷（对脑水肿合并左心衰疗效好）,【不良反应】,水和电解质紊乱:低血钾最常见，用药后14周出现低血容量、低血钠、低血氯、低血镁耳毒性:并用氨基糖苷类易发生，且可致永久性耳聋依他尼酸最易引起，布美他尼最小高尿酸血症:诱发痛风尿酸排泄吸收其他:胃肠道症状、过敏反应,纠正低血钾要注意补镁,氢氯噻嗪(hydrochlorothiazide),噻嗪类中效能利尿药(thiazides),氯噻嗪（chlorothiazide),吲哒帕胺(indapamide)氯噻酮(chlortalidone),美托拉宗(metolazone),【体内过程】,NSAIDs-干扰利尿,吸收-脂溶性高，吸收快、完全。P.O1-2h显效,4-6h达峰分布-蛋白结合高、肾居多排泄-原形肾小管主动分泌-可与尿酸的分泌产生竞争,【药理作用与机制】,NSAIDs-干扰利尿,利尿作用抑制远曲小管近端a+-Cl-共转运子，抑制NaCl的重吸收排：Na+l-、K+、HCO3-、Mg2+稀释利尿作用温和、持久依赖于PG的产生远曲小管对Ca2+的重吸收，尿钙含量抗利尿作用机制不清降压作用基础药物,【临床应用】,水肿心源性水肿首选肾性水肿：其疗效与肾功能损害程度有关肝性水肿：慎用高血压病基础药物尿崩症特发性高尿钙伴有尿结石者,尿崩症:内分泌代谢障碍下丘脑-垂体受损-抗利尿激素(ADH)分泌减少或缺乏;肾小管上皮细胞对ADH的敏感性降低(即肾源性尿崩症),【不良反应】,电解质紊乱低血钾较多见，低血镁、低血钠、低血氯高尿酸血症痛风者慎用代谢紊乱高血糖高血脂症糖尿病和高血脂症患者慎用过敏反应,合用留钾利尿药可防治,保钾利尿药(potassium-sparingdiuretics)螺内酯、氨苯蝶啶、阿米洛利,低效能利尿药,碳酸酐酶抑制药(carbonicanhydraseinhibitor)乙酰唑胺,螺内酯,醛固酮,螺内酯(spironolactone，安体舒通）,药理作用与机制：竞争远曲小管和集合管醛固酮受体,拮抗醛固酮留钾利尿醛固酮依赖性，对肾上腺切除的动物无效作用特点:弱,慢,久临床应用醛固酮增多的顽固性水肿；充血性心力衰竭不良反应高血钾,性激素样副作用,胃肠道反应，中枢神经系统反应等,氨苯蝶啶及阿米洛利Triamtereneandamiloride,阿米洛利,氨苯蝶啶,药理作用与机制：作用远曲小管末端和集合管Na+-K+交换,阻滞管腔Na+通道，Na+重吸收，K+分泌，产生排钠保钾作用。对肾上腺切除的动物仍有保钾利尿作用。临床应用与中效、强效利尿药合用用于顽固性水肿不良反应少，禁用于高血钾症,乙酰唑胺(acetazolamide)-碳酸酐酶抑制药,磺胺乙酰唑胺,抑制肾脏近曲小管碳酸酐酶的活性：HCO3-、K+、H2O排近曲小管HCO3-的重吸收，Na+、水的重吸收集合管Na+重吸收，使K+的分泌相应（Na+-K+交换。抑制肾脏以外碳酸酐酶活性眼睫状体向房水中分泌HCO3-，房水脉络丛向脑脊液分泌HCO3-，脑脊液,【药理作用与机制】,碳酸酐酶分布于肾小管上皮细胞、眼睫状体上皮细胞和大脑细胞,【临床应用】,治疗青光眼最广适应症急性高山病24h前口服预防碱化尿液纠正代谢性碱中毒,【不良反应】,过敏反应代谢性酸中毒尿结石失钾其他毒性,渗透性利尿药（osmoticdiuretics）甘露醇、山梨醇、高渗葡萄糖、尿素等特点:注射后不易通过毛细血管进入组织易经肾小球滤过不易被肾小管再吸收在体内不被代谢：,第三节脱水药,脱水作用。是脑水肿、降低颅内压的首选药，也可用于青光眼的急性和术前用药静脉注射血浆渗透压,组织间液向血浆转移,颅内压、眼内压利尿作用。预防急性肾功衰竭早期提高肾小管液的渗透压尿量血容量肾血流量滤过尿量,【药理作用与临床应用】,甘露醇（mannitol）,治疗青光眼的药物毛果芸香碱：M-R激动药毒扁豆碱：胆碱酯酶抑制药肾上腺素：-受体激动药噻吗洛尔：-受体阻断药乙酰唑胺：CA抑制剂甘露醇：渗透性利尿药,【不良反应】少,注射过快：一过性头痛、眩晕和视力模糊禁用:心功能不全及活动性颅内出血注意：静脉注射切勿漏出血管外，可引起局部组织肿胀，及时热敷；注意观察血压、呼吸，预防循环血量增加引起肺水肿；气温低时易析出结晶，热水浴加温溶解；忌与其他药物混滴,小结,表1常用利尿药的比较,Na+,K+,C