胆汁淤积治疗专家共识.ppt

胆汁淤积性肝病治疗专家共识解读,胆汁淤积性肝病是一组以胆汁淤积为主要表现的疾病,胆汁淤积性肝病诊断治疗专家共识,遵照循证医学的原则编写，给出证据的循证医学等级。共识可作为当前胆汁淤积性肝病治疗的参考应在规范化基础上进行个体化治疗随着相关临床证据的不断积累，专家委员会将对共识内容进行更新,胆汁淤积性肝病相关定义,胆汁淤积性肝病是一组以胆汁淤积为主要表现的疾病，包括PBC、PSC、PBC-AIH重叠综合症、ICP与药物性胆汁淤积性肝病等。胆汁淤积是是胆汁形成、分泌、排泄异常的病理生理过程。可分为肝内、肝外胆汁淤积；肝细胞性与胆管性胆汁淤积。胆汁淤积的生化学标准：AKP1.5ULN并且GT3ULN。胆汁淤积持续超过6个月称为慢性胆汁淤积。,胆总管,右肝管,肝段胆管,区胆管,间隔胆管,小叶间胆管,胆小管,肝细胞,Hering管,胆汁形成与胆汁淤积发生机制,胆汁组分摄取异常：如转运蛋白异常。,肝实质病变导致胆汁成分转化异常,胆汁排泌异常，如ATP酶功能异常等,胆汁流异常，如细胞骨架异常等,胆管损伤，如PBC等,各种因素导致胆管梗阻,慢性肝病伴肝内胆汁淤积(IHC)发生率,BortoliniMetal.DrugInvest1992;4:83-89;,肝内胆汁淤积的诊断流程,确定存在胆汁淤积,疾病诊断,肝内胆汁淤积的诊断流程,查找病因，排除肝外胆汁淤积,疾病诊断,肝内胆汁淤积的诊断流程,完善相关检查，如自身抗体及病毒性肝炎指标等进一步查找病因,疾病诊断,肝内胆汁淤积的诊断流程,根据患者情况选择，进一步排查胆汁淤积的病因，如AMA阴性PBC，SC,疾病诊断,肝内胆汁淤积的诊断流程,进一步病因诊断，如PSC与IAC、继发性SC鉴别等,疾病诊断,常见胆汁淤积性肝病的治疗,原发性胆汁性肝硬化（PBC）PBC-AIH重叠综合征原发性硬化性胆管炎（PSC）妊娠期肝内胆汁淤积（ICP)药物性胆汁淤积性肝病病毒性肝炎导致胆汁淤积酒精性肝病导致胆汁淤积,胆汁淤积性肝病的治疗,熊去氧胆酸（UDCA）激素和免疫抑制剂S-腺苷-L-蛋氨酸ERCP和内镜下治疗肝移植血液净化治疗其他,SAMe,是存在于人体组织的一种生理活性分子，可用于妊娠期患者。作用机制：1.甲基供体促进膜磷脂甲基化，增加膜流动性并增加Na+-K+ATP酶活性，加快胆酸的转运；2.转硫基作用，增加谷胱甘肽和半胱氨酸，增加肝细胞的解毒作用抗自由基作用,进口药品许可证号：X20040385(500mg片剂)X20040384(500mg针剂),腺苷蛋氨酸思美泰,思美泰针剂500mg/支,5支/盒思美泰片剂500mg/片,10片/盒,思美泰(丁二磺酸腺苷蛋氨酸),思美泰作用机理,腺苷蛋氨酸,腺苷同型半胱氨酸,谷胱甘肽,硫酸盐,同型半胱氨酸,牛磺酸,半胱氨酸,CH3,抗氧化,胆汁酸的摄取,胆汁分泌,胆汁分泌,通过生成磷脂酰胆碱和甲基化磷脂等，改善细胞膜的流动性保护细胞骨架和毛细胆管膜周围的肌动蛋白参与生成谷胱甘肽，促进肝细胞摄取胆汁酸、促进胆汁分泌,妊娠肝内胆汁淤积症(ICP),ICP的诊断,ICP的诊断依据妊娠期的瘙痒；血清ALT升高，血清BA明显升高；排除其他导致肝功能异常或瘙痒的疾病。分娩后肝功能恢复正常有助于ICP的诊断；常见需排除的疾病包括PBC、PSC、慢性丙型肝炎，这些疾病在妊娠后期也可出现瘙痒。,ICP管理推荐意见,ICP增加患者自发性与医源性流产的发生率，应加强胎儿的监护与防护；SAMe唯一被SFDA批准用于ICP治疗。UDCA用于妊娠中晚期有症状的患者，可减轻瘙痒症状与肝功能指标,但无足够证据表明可以减少胎儿的并发症；,思美泰治疗妊娠肝内胆汁淤积观察,80例单胎妊娠ICP患者,分为观察组(孕期平均为30周)和对照组(孕期平均为31周)治疗方案:观察组：静脉滴注思美泰1000mg/天；对照组：VitC+辅酶A+ATP静脉滴注，疗程为10天观察指标：肝功能生化指标血清胆红素、ALT、ALP等瘙痒症状评分妊娠周数、分娩方式、胎儿窒息率,王芳中国妇产科临床杂志2006；7(2)139-140,结果,两组治疗后ALT均有明显下降，而血清胆汁酸、总胆红素、直接胆红素下降程度以思美泰治疗组为明显（p0.05)瘙痒评分：Ribalta评分标准0分为无瘙痒；4分为持续性瘙痒,瘙痒评分,思美泰,0,1,2,3,4,3.5,3.0,对照组,*,*p2ULN或R值（R为ALT/ULN与AKP/ULN的比值）2，预后相对良好。病史询问较困难，应反复追问近6周内的用药史。治疗关键是停用和避免再次应用该种或同类的致肝损伤药物，多数患者停药后可逐渐恢复。治疗用药可以选择SAMe、UDCA、抗氧化剂（如还原型谷胱甘肽等）。对于免疫介导的药物性胆汁淤积，可以考虑使用激素治疗。,药物,腺苷蛋氨酸对药物性肝损伤的作用,Leeetal.AlimentPharmacolTher1993;7:477-483;SherlockSDooleyAlcoholandtheliver.Diseasesoftheliverandbiliarysystem.1993;322-389,亲电子基团,自由基,脂质过氧化物,代谢产物,CYP450,烷化物,转硫基作用,Na+K+ATP酶活性,肝细胞损伤、坏死,与肝细胞共价结合,增加谷胱甘肽的阻断作用,腺苷蛋氨酸,胆汁淤积,转甲基作用,腺苷蛋氨酸,增加膜流动性,外源性谷胱甘酞不能增加血清谷胱甘肽含量,研究显示，CFTR基因敲除小鼠模型（囊性纤维化病）口服谷胱甘肽后并不能增加血清谷胱甘肽的含量补充外源性GSH治疗肝病，疗效值得商榷,ReducedL-glutathione.Investigatorsbrochure.2007,思美泰对药物性肝内胆汁淤积的作用,CarubbiFetal.Hepatology1995;22(p12):400A,DanieleSantinietal.AntiCancerRes.2003;23:5173-5180,化疗间隙期预防性使用思美泰，持续保护肝脏，保障化疗正常进行,思美泰有效预防化疗引起的肝脏损伤,n=50,思美泰预防环孢霉素对肝脏的毒性,*肝酶：转氨酶、碱性磷酸酶、y-谷氨酰转肽酶,Nerietal.2002,72例使用环孢霉素患者，一组单用环孢霉素，一组接受同等剂量环孢霉素治疗同时静脉应用思美泰400mg/天治疗。,指南推荐,对药物性肝损，除了对因治疗，比如停相关药物等，推荐使用解毒药物或/和防肝损伤药物，比如S-腺苷蛋氨酸。,病毒性肝炎导致胆汁淤积,病毒性肝炎导致胆汁淤积,各型病毒感染均可引起胆汁淤积，成人以HBV、HEV为主，婴幼儿以CMV感染更常见。针对特异性病原的治疗是关键。可选用UDCA、SAMe以及中西医结合方案治疗胆汁淤积。在排除禁忌证情况下，可短程使用激素，但要密切监测其不良反应。,血清总胆红素,0,1,2,3,4,5,6,7,BL,2,4,6,8,mg/dL,思美泰治疗慢性病毒性肝炎合并肝细胞性黄疸明显优于传统中药组,组间比较，p0.01,周,茵栀黄,腺苷蛋氨酸,WangBaoenetal,ClinDrugInvest2001:21(11):765-773,多中心、随机、开放、对照临床试验。组1：静脉腺苷蛋氨酸1000mg/dayx4周，然后口服腺苷蛋氨酸1000mg/dayx4周.组2：传统中药组：静脉茵栀黄30ml/day,4周，然后口服茵栀黄30ml/day，同时口服丹参6片/day,4周。,病人总数289例，思美泰组141例，传统中药组148例,ALT,U/L,0,100,200,300,400,500,600,2,BL,4,6,8,周,组间比较，P0.05,腺苷蛋氨酸治疗胆汁淤积型病毒性肝炎疗效观察,思美泰大剂量疗效更佳,秦波,等.腺苷蛋氨酸治疗肝内胆汁淤积性病毒性肝炎疗效察.中华肝脏病杂志,2000,症状改善比例（）,酒精性肝病导致胆汁淤积,酒精性肝病导致胆汁淤积,慢性酒精性肝病合并肝内胆汁淤积往往提示预后不良戒酒是酒精性肝病最主要的治疗措施，同时应重视营养支持治疗SAMe可改善酒精性淤胆性肝病的生化指标，长期治疗可延长生存期或延迟肝移植合并胆汁淤积的重症病例，如果Maddrey评分大于32，且排除胃肠道出血、细菌感染等激素禁忌证，推荐使用激素1至2周治疗,SAMe治疗酒精性肝病机制,恢复肝脏MAT等酶的活性减轻肝脏的氧应激降低肝细胞内的脂肪含量下调TNF等促炎症因子的表达上调IL-10抑制炎症因子的表达,思美泰明显逆转乙醇导致的肝脏形态学的损害,乙醇组：乙醇灌胃，13g/kg/d，持续一个月；乙醇+思美泰组：乙醇+思美泰1g/kg。实验结束肝脏切片HE染色，观察肝脏的形态学改变。乙醇+思美泰组图片中脂肪所占的面积明显低于乙醇组（P0.05），说明思美泰能明显逆转乙醇导致的肝细胞脂肪变性。,Bardag-GorceF,etal.ExpMolPathol.2010;Mar17.Epubaheadofprint,腺苷蛋氨酸可以提高酒精肝转甲基指数,KusumK.Kharbandaetal.Thejournalofnutrition.2005Mar;135(3):519-24,腺苷蛋氨酸改善酒精性肝病的脂肪肝严重程度,Micalietal1983,Caballeriaetal1990,肌肉注射腺苷蛋氨酸2个月（第一个月注射100mg/天,第二个月隔天注射100mg），2个月前后超声评价酒精性肝病患者脂肪肝严重程度(与治疗前比较P0.01),治疗前,患者%（28例）,0,10,20,30,40,50,60,正常,I级,II级,III级,治疗后,*p0.01,*,*,*,*,一项随机双盲、安慰剂对照对123例酒精性肝硬化的随访两年的临床试验(口服腺苷蛋氨酸，1200mg/天),JoseM.MatoetalJournalofHepatology1999;30;1081-1089,排除ChildC级病人后的病人数,腺苷蛋氨酸长期使用提高酒精性肝硬化生存率,60,思美泰组,安慰剂组,*p=0.017,88%,*71%,12%,*29%,0,10,20,30,40,50,生存率,死亡或肝移植,*p=0.025,国外：各种急慢性肝病引起的肝内胆汁淤积抑郁骨关节炎,腺苷蛋氨酸思美泰临床应用,Yesterday,Today,各种急慢性肝病引起的肝内胆汁淤积,肝纤维化,酒精性肝病,药物性肝病,Tomorrow,肝癌,治疗,治疗预防,预防,敲除MAT1A基因的小鼠,正常肝脏,LuSC,MatoJM。Alcohol.2005Apr;35(3):227-34,