第二章生物药物概论.ppt

第二章生物药物概论,一、生物药物的来源动物植物,二、生物药物的特性,1.药理学特性（1）治疗的针对性强（2）药理活性高（3）毒副作用小，营养价值高（4）生理副作用常有发生,2.生产制备中的特殊性,（1）原料中的有效物质含量低（2）稳定性差（3）容易腐败（4）注射用药的特殊要求,3.检验上的特殊性,检验理化特性生物活性生理毒性等,三、生物药物的分类,1.按生物药物的化学本质和化学特性来分氨基酸及其衍生物多肽和蛋白质类药物酶与辅酶：如心脑血管治疗酶类、抗肿瘤酶类核酸及其降解物和衍生物：DNA、RNA、人工修饰的核苷酸、碱基等，如5-氟尿嘧啶、6-巯基嘌呤糖类药物：脂类药物：如固醇类细胞生长因子类生物制品类：从微生物、原虫、动物或人体材料直接制备或用现代生物技术、化学方法制成作为预防、治疗、诊断特定传染病或其他疾病的制剂，统称为生物制品,2.按原料来源分类,人体动物植物微生物海洋生物,3.按生理功能和用途分类,（1）治疗药物（2）预防药物（3）诊断药物（4）其他生物医药用品,第二节人体来源的药物,一、人体来源的生物药物的特点（1）安全性好（2）效价高，疗效可靠（3）稳定性好,二、人体来源药物的种类与用途,1.人血液成分制品（1）红细胞制剂：心脏病、慢性肾病、肝病等患者补充血红蛋白（2）白细胞浓缩液：治疗化疗后肿瘤病人的白细胞减少症。输注HLA组织抗原相容的白细胞（3）血小板制剂：治疗白血病、淋巴瘤及其他肿瘤因治疗而导致的骨髓抑制（4）血浆：治疗凝血因子缺乏症、免疫球蛋白缺乏症,2.血浆的综合利用,（1）转输蛋白类：在血液循环中对机体的营养物质、代谢产物、激素、药物等进行转输的血浆蛋白，如白蛋白、类脂蛋白等。（2）免疫球蛋白：（3）凝血系统蛋白：微量或超微量（4）补体系统蛋白（5）蛋白酶抑制物：1抗胰蛋白酶含量最高，此外有1抗糜蛋白酶、抗凝血酶III等。,3.人类来源的其他原料的利用,人胎盘的利用：提取免疫球蛋白、白蛋白、RNA酶抑制剂、绒毛膜促性腺激素（HCG）等人尿的利用：从尿液中提取尿激酶、激肽释放酶、尿抑胃素、蛋白酶抑制剂、睡眠因子、CSF、EGF、HCG等,4.细胞因子,在体内或体外对效应细胞的生长、增殖和分化起调控作用的一类物质，化学本质主要是蛋白质和多肽，如肝细胞生长刺激因子,5.人体激素,生长激素甲状旁腺素绒毛膜促性腺激素,人体来源药物的制备,尿激酶的制备1.结构与性质：分子量为54700的天然尿激酶由分子量为33100和18600的两条肽链通过二硫键连接而成。该酶是丝氨酸蛋白酶，Ser、His是活性中心必需的氨基酸。对底物专一性强，血纤维蛋白溶酶原是其唯一的天然蛋白底物，作用于Arg-Val键上，使其转变为纤溶酶。pI为89。,2.工艺路线,男性尿,上清尿液,酸化尿,沉淀,Ph55.5,硅藻土吸附,硅藻土吸附物,水洗,硅藻土柱,0.02%氨水，0.1mol/LNaCl洗脱,洗脱液,DEAE-SephadexA50柱Ph8.0去热源和色素,流出液,CMC柱，Ph4.2,CMC柱,HAC-NaAC洗脱,NH3+NaCl，Ph11.511.8,洗脱液,透析,透析液,成品,冻干,第三节动物来源的药物,（1）多肽激素垂体多肽激素：促肾上腺皮质激素（ACTH）、促黑激素（MSH）、脂肪水解激素（LPH）、催产素（OT）、加压素（AVP）下丘脑激素：促甲状腺激素释放激素（TRH）、生长激素抑制激素（GRIF）、促性腺激素释放激素（LHRH）。甲状腺激素：甲状旁腺素（PTH）、降钙素（CT）胰岛激素：胰岛素、胰高血糖素胃肠道激素：胃泌素、胆囊收缩素-促胰酶素、肠泌素、肠血管活性肽（VIP）、抑胃肽（GIP）、缓激肽、P物质。胸腺激素：胸腺素,胃泌素：促进胃酸、胃蛋白酶的分泌，为五肽胃泌素瘤（促胃液素瘤）：胰腺的一种非胰岛细胞瘤，它产生大量的胃泌素使胃液分泌亢进，导致严重顽固的消化性溃疡胆囊收缩素（促胰酶素CCK）：在小肠内合成，是胰酶分泌的主要刺激物肠泌素：促十二指肠液素肠血管活性肽（VIP）：VIP的作用主要是舒张平滑肌、舒张血管和加强小肠、胰腺的分泌活动,抑胃肽：抑制胃的运动，有很强的刺激胰岛素分泌的作用缓激肽：是9个氨基酸残基组成的小分子肽，可引起平滑肌收缩和血管通透性增加，刺激神经末梢引起疼痛。缓激肽的作用缓而持久，特别是对支气管和子宫平滑肌的作用更加明显P物质：传递痛感的神经递质，也可促进血管的扩张,胸腺素：主要活性成分为28个氨基酸组成的胸腺肽1。人从15岁后胸腺开始萎缩，60岁时胸腺激素已难检出。小鼠切除胸腺后，T细胞依赖免疫应答减弱，寿命缩短。胸腺素由牛或猪胸腺提取得到的蛋白质激素，能使萎缩的淋巴组织复生，淋巴细胞增殖，促使分化成T淋巴细胞。临床用为免疫增强剂，用于中老年患者因免疫功能低下或失调所引起的一些疾病如病毒性肝炎、自身免疫病、癌症、病毒性角膜炎等，并有一定的抗老防衰功效。,（2）动物蛋白类药物,蛋白质激素垂体蛋白质激素：生长素（GH）、催乳激素（PRL）、促甲状腺素（TSH）、促黄体生成激素（LH）、促卵泡激素（FSH）。促性腺激素：人绒毛膜促性腺激素（HCG）等其他蛋白质激素：胰岛素、松弛素等,血浆蛋白质蛋白质类细胞因子粘蛋白胶原蛋白、硫酸鱼精蛋白、胰蛋白酶抑制剂。,（3）动物酶与辅酶类药物,促消化酶类消炎酶类：如溶菌酶、RNA酶等治疗心脑血管疾病的相关酶：如纤溶酶、尿激酶、蚓激酶、链激酶、凝血酶等。抗肿瘤的酶与氧化还原电子传递有关的酶辅酶,（4）核酸类药物：核酸、核苷酸、核苷、碱基及衍生物，主要用于治疗肿瘤、肝炎、心脏病（5）动物糖类药物：如肝素等，具有抗凝血、降血脂等作用。（6）动物脂类药物：如胆酸类药物、前列腺素、花生四烯酸。,第四节植物来源的药物,喜树碱,喜树碱(CPT)及其类似物：是目前临床上广泛使用的Topo专一性抑制剂。1966年,喜树碱首次从我国特有的植物喜树根皮中分离得到。CPT内酯形式是其活性形式,在期临床中血浆中药物大多以无活性的羧酸盐形式存在,故未观测到预期的抗肿瘤活性。设计高效、水溶性好的CPT类似物。目前已经上市的CPT水溶性类似物有topotecan,irinotecan等。其中irinotecan为前体药,在体内羧酯酶的作用下,转化成为高活性的代谢物SN238。,喜树碱(CPT)及其类似物,临床上广泛使用的Topo专一性抑制剂。1966年,喜树碱首次从我国特有的植物喜树根皮中分离得到。CPT内酯形式是其活性形式,在期临床中血浆中药物大多以无活性的羧酸盐形式存在,故未观测到预期的抗肿瘤活性。设计高效、水溶性好的CPT类似物。目前已经上市的CPT水溶性类似物有topotecan,irinotecan等。其中irinotecan为前体药,在体内羧酯酶的作用下,转化成为高活性的代谢物SN238。,紫杉醇,紫杉醇的抗癌作用效果显著,现已成为治疗卵巢癌和乳腺癌的常用药物。可能的作用机制：（1）微管动力学稳定机制。通常认为,有丝分裂过程中需要胞质微管解聚以形成纺锤体微管,而染色体在纺锤丝的作用下向两极移动。紫杉醇能于细胞内的微管网直接结合,作用位点为亚基N端第31个氨基酸，从而抑制了细胞质微管的解聚及肿瘤细胞纺锤体的形成,使肿瘤细胞停止在G2期分裂前期)和M期(分裂期),直至死亡。（2）免疫机制。紫杉醇和脂多糖均可以为激活巨噬细胞杀灭肿瘤细胞提供信号。（3）诱导肿瘤坏死因子TNF-的产生。（4）紫杉醇还抑制肿瘤细胞迁移。用紫杉醇处理过的鼠成纤维细胞只能产生扁平足状突起和丝状假足,不能移动。,紫杉醇作用机制,抗癌作用效果显著,现已成为治疗卵巢癌和乳腺癌的常用药物。微管动力学稳定机制：有丝分裂过程中需要胞质微管解聚以形成纺锤体微管,而染色体在纺锤丝的作用下向两极移动。紫杉醇能与细胞内的微管网直接结合，从而抑制细胞质微管的解聚及肿瘤细胞纺锤体的形成,使肿瘤细胞停止在G2期和M期，直至死亡。免疫机制：紫杉醇和脂多糖均可以为激活巨噬细胞杀灭肿瘤细胞提供信号。诱导肿瘤坏死因子TNF-的产生。抑制肿瘤细胞迁移：用紫杉醇处理过的鼠成纤维细胞只能产生扁平足状突起和丝状假足,不能移动。,Raoetal.,2002.Biotechnologya