Alport综合征

阿尔波特综合征阿尔波特综合征也被称为遗传性肾炎、家族性肾炎和遗传性进行性肾炎。这种疾病的主要遗传方式是x连锁显性遗传。致病基因位于X染色体长臂的中间。因此，遗传与性有关。母亲的疾病是由孩子传染给孩子的，而父亲的疾病是由孩子传染给孩子的，而不是由孩子传染给孩子的。大多数病例发生在10岁之前。血尿(变形红细胞性血尿)是其突出的第一表现。间歇性或持续性肉眼或显微镜下血尿通常在特定的上呼吸道感染、疲劳或妊娠后加重。肾功能是慢性进行性损害，尤其是在男性中，通常在20-30岁时进入终末期肾衰竭。经常伴有高频神经性耳聋。10%-20%的患者患有眼病，包括近视、斜视、眼球震颤、圆锥角膜、角膜色素沉着、球晶、白内障和眼底疾病。目前，对这种疾病没有具体的治疗方法，也没有避免感染、疲劳、怀孕和肾脏损伤的药物。肾功能不全时，应限制蛋白质和磷的摄入，并积极控制高血压，以防止后天因素加速病变。阿尔波特综合征听力学与言语病理学杂志1999年第4期第7卷综述作者：王毅单位：北京协和医院耳鼻咽喉科(北京100730)，王志忠、曹克立修订阿尔波特综合征是一种以进行性血尿、肾功能不全、耳聋和/或眼部病变为特征的遗传性疾病。男性发病比女性更早，更严重，男性可能死于肾衰竭。1927年，阿尔波特首次详细描述了这种疾病。人们认为耳聋和肾炎不是巧合，而是一种临床综合征。Sohar在1954年报道了眼部损伤也可能发生。威廉姆森在1961年正式命名阿尔波特综合症为1。强直性脊柱炎并不少见，在家族性肾炎中约占50%2，在欧洲肾脏替代疗法患者中占0.6%1。强直性脊柱炎是一种单基因遗传病，型胶原基因突变是其病因3，4。临床表现1.1肾损害：进行性肾损害是该疾病的主要特征和第一症状。复发性肉眼/显微镜血尿在非特异性感染、疲劳和妊娠后加重5，然后出现蛋白尿，有时出现红细胞脱落尿。随着疾病的发展，会出现肾功能不全、高血压、贫血和高氨基酸血症。大多数男性患者比女性患者更早、更严重地遭受肾损害。所有男性患者在5岁前均有血尿，然后均有蛋白尿。肾功能在20岁前恶化，进入慢性肾功能衰竭末期的平均年龄为21岁，甚至在9岁前出现肾功能衰竭。30岁以后肾功能正常的病人很少。男性患者开始高血压的平均年龄是15岁。除了少数发病时间和程度与男性相似的女性患者外，绝大多数女性患者终生无症状。女性患者有晚期或无肾功能衰竭。76%的女性在9岁时出现血尿(肉眼血尿36%，镜下血尿40%)，所有女性在20岁前出现镜下血尿。中年高血压的发病率约为1/3，肾功能不全的发病率为15% 1。1.2听力损伤：通常为双侧感音神经性耳聋和单侧耳聋。早期轻度听力损失只能通过纯音测听发现。儿童期听力逐渐下降，中年后听力障碍基本稳定。甚至重度听力障碍的患者也有残余听力1。高频听力障碍是主要类型，有低频衰退型和谷型听力障碍类型6。听力损伤的程度和肾脏损伤的程度有一定的相关性，因此耳聋的程度可以用来粗略地评价肾脏损伤的程度5。肾移植后听力改善，这可能与尿毒症的缓解有关7。男性的听力损伤也比女性更严重：83%的男性患者在11岁时有听力损伤，在语言频率范围内平均听力损失为66分贝，而只有57%的女性在中年时有严重的听力损伤，在语言频率范围内平均听力损失为50分贝1。1.3眼部病变：大多数发生在肾功能不全之后，眼部异常很少发生在儿童时期。到目前为止，报道的眼部症状的最低年龄是13岁1。人工晶状体眼异常包括：前锥形晶状体、黄斑微粒、黄斑融合斑、晶状体混浊、白内障、近视、斜视、眼球震颤、圆锥角膜、球形晶状体、角膜色素沉着、青光眼、中央视网膜脉络膜炎、视网膜发育不全、视网膜脱离、巩膜炎和中央凹反射消失。前三种眼部体征是强直性脊柱炎的特殊表现，称为强直性脊柱炎眼部三联征。前锥体晶体都与进行性肾功能不全有关。黄斑微粒相对罕见。耳聋通常发生在眼部病变之前，而伴有眼部病变而无听力损害的肾炎极为罕见8。1.4与强直性脊柱炎相关的其他器官疾病包括：食管、气管、支气管和生殖器平滑肌瘤病；巨大血小板减少性紫癜；抗甲状腺抗体，甲状腺功能减退；多发性神经炎、脑功能障碍、进行性神经性腓肠肌萎缩；高氨基酸血症和高氨基酸尿症1。1.5病理学肾脏病理光镜：10岁以下儿童或疾病早期肾脏基本正常。随着病变的发展，可能出现一些非特异性表现：局灶节段性肾小球系膜增生、节段性硬化，甚至废弃不用。肾小管萎缩；肾间质淋巴细胞和浆细胞浸润，泡沫细胞出现，间质纤维化，偶尔肾小球毛细血管壁增厚，可发现1。免疫荧光：结果通常是阴性的。古德帕斯综合征患者的抗GBM血清或古德帕斯综合征抗原决定簇的单克隆抗体(MCA-P1)不能结合强直性脊柱炎的GBM，甚至移植肾抗GBM肾炎患者的血清在强直性脊柱炎肾衰竭肾移植后也不能结合强直性脊柱炎的GBM。这种血清能与正常人肾小球基底膜结合。男性强直性脊柱炎患者的肾小球基底膜是完全无色的，而女性强直性脊柱炎患者的肾小球基底膜是非常浅色或节段性的1。强直性脊柱炎患者的肾小球基底膜仍缺乏淀粉样物质，原因尚不清楚9。免疫荧光检查发现，男性强直性脊柱炎患者表皮基底膜完全无色，而女性强直性脊柱炎患者表皮基底膜部分染色，与GBM染色结果一致。因此，皮肤免疫荧光检查有助于强直性脊柱炎的诊断。然而，最近发现日本强直性脊柱炎患者的皮肤对3、4和5抗体有正常的结合力，但GBM不能结合所有三种抗体。可见皮肤免疫荧光有其局限性1。电子显微镜：GBM在某些区域变薄，尤其是儿童，主要是在张力区。在其他区域，张力区被加厚，纵向分裂并分层形成网，网眼中包含致密颗粒。患病的肾小球基底膜是节段性的，变薄和变厚的肾小球基底膜与正常的肾小球基底膜交替出现，尤其是在儿童和女性患者中。连续肾活检可以发现进行性病变。节段性肾小球基底膜增厚和分裂并非强直性脊柱炎独有。原发性肾小球肾炎有相似的表现，但其病理变化有限。广布的GBM增厚和分裂交织成一个网络，并且在网络眼睛中的密集粒子现象是AS 1的特征性表现。电镜观察显示螺旋神经节血管基底膜10和结晶囊基底膜呈多层损伤8，这与肾基底膜病变一致。发病机理基底膜病变是强直性脊柱炎的病理基础。型胶原是基底膜的主要成分。它的分子由3条肽链组成。目前，肽链有6种，其中1和2广泛分布于各种基底膜，而3、4、5和6局限于基底膜、晶状体前膜、视网膜和内耳基底膜，与强直性脊柱炎病变部位一致。COL4A3、COL4A4、COL4A5和COL4A6基因的突变导致IV型胶原的异常形成和相应的临床表现11，12。3致病基因的遗传模式和定位克隆强直性脊柱炎具有遗传异质性，有三种遗传方式。3.1 X连锁显性遗传：是强直性脊柱炎最重要的遗传方式。家庭中女性患者比男性患者多，但男性患者比女性患者病情更严重。很少有女性患者的疾病进展与男性患者相似，这可能与X染色体1的非随机失活有关。XD致病基因位于XQ22.2 13，14。Xq22.2上的COL4A5和COL4A6分别编码型胶原的5和6链。COL4A5突变已经在数百个XD家族中得到证实。每个家族的突变位点和突变方式不同。突变位于基因的全长，没有突变热点。COL4A6突变并不多见。COL4A6突变伴随着COL4A5的缺失。伴有平滑肌瘤病的强直性脊柱炎的临床表现是伴有col4a 5 5末端2个外显子的缺失。至于先天性白内障和伴有COL4A5更长时间缺失的无平滑肌瘤病，目前还没有发现COL4A6的单一突变1。3.2常染色体隐性遗传(AR):罕见。杂合子表现为镜下血尿，纯合子在5 15岁时出现慢性肾功能衰竭。AR通常表现为肾功能不全和感音神经性耳聋，并且没有发现眼部病变。AR致病基因是2q上的COL4A3和COL4A4，它们分别编码3、4、COL4A3和COL4A4突变，导致IV型胶原突变15，16。3.3常染色体显性遗传(AD):极其罕见，迄今为止仅报道了30多个AD家族。疾病的严重程度与性别无关。肉眼血尿是罕见的。通常只有在成人出现显微镜下血尿、蛋白尿和高血压时，才会作出诊断。慢性肾功能不全只发生在中年。这种遗传模式主要表现为遗传性肾炎，耳聋非常罕见，且无眼病报道。目前，该致病基因尚未定位和克隆1。除遗传异质性外，强直性脊柱炎还存在基因表达变异和基因表达不完全。强直性脊柱炎基因型与表型关系的研究表明，COL4A5大量缺失的患者病情严重，且年龄小，易患慢性肾功能衰竭和早发性耳聋及眼病。移植肾的排斥反应非常快，并且在再次移植过程中排斥率也非常高。错义突变和剪切位点突变与眼病、年轻肾功能衰竭和抗GBM肾炎1无明显相关性。85%的强直性脊柱炎患者是遗传性的，15%是由新生儿突变引起的3。诊断强直性脊柱炎没有统一的诊断标准。1988年，弗林特提出了强直性脊柱炎的四个诊断标准，即：血尿和/或慢性肾功能衰竭的阳性家族史；肾小球基底膜的典型电镜表现；(3)典型眼病：前锥形晶状体、黄斑颗粒；高频感音神经性耳聋。四分之三的人可以被诊断为1。格雷戈里在1996年提出了10个诊断标准，包括COL4A3、COL4A4和COL4A5基因检测，并认为当4个标准满足时就可以得到诊断4。根据以上意见，应详细询问强直性脊柱炎的家族史，并进行必要的肾脏、听力和眼部检查，以防止渗漏。COL4A3、COL4A4、COL4A5和COL4A6基因的检测为强直性脊柱炎和强直性脊柱炎的基因诊断提供了直接依据。COL4A3-6基因诊断已用于检测致病基因携带者，对遗传咨询具有指导意义。它已初步应用于产前诊断，并在优生学中发挥了积极作用17。需要与强直性脊柱炎鉴别诊断的疾病包括良性家族性血尿、局灶性肾炎、慢性肾小球肾炎、慢性肾盂肾炎、髌骨综合征、法布里综合征、家族性间质性肾炎、多囊肾等。5。处理目前没有有效的治疗方法，只有对症治疗。避免感染和过度劳累，对无症状的尿液异常患者不需要特殊治疗。当肾损害类似于慢性肾炎时，它被视为一般肾炎。继发性尿路感染应积极抵抗。晚期肾衰竭应进行血液透析。如果条件允许，应该进行肾移植。大约5%的男性强直性脊柱炎患者由于抗移植基底膜肾炎而出现排斥反应。当感音神经性耳聋患者沟通困难时，可以佩戴助听器，而对于前锥形晶状体或白内障患者，人工晶状体植入术是可行的。目前，强直性脊柱炎已成为基因治疗研究的热点。因为：强直性脊柱炎主要是肾损害，耳眼损害罕见且不致命。基因治疗可以直接指向肾脏。(2)肾脏有自己独立的循环系统，容易成为基因转移的靶器官；型胶原缓慢转化，半衰期超过1年。因此，体细胞基因治疗强直性脊柱炎在理论和实践上都是可行的。将正常的COL4基因转入肾小球细胞产生正常的型胶原可以纠正或至少短期纠正异常的GBM型胶原。科学家已经通过肾脏灌注将一种高效的报告基因转移到萨摩耶犬的肾小球细胞中，萨摩耶犬是一种XD AS动物模型。如果这个实验成功，人类强直性脊柱炎可以在不久的将来用基因疗法治疗4。预后目前，没有关于强直性脊柱炎自愈的报道。大多数男性患者在40岁前死于肾衰竭。女性患者病情稳定，预后优于男性患者。欧洲透析和移植委员会最近的数据显示，在15-29岁开始肾脏替代治疗的患者中，强直性脊柱炎患者比原发性肾病患者有更长的存活时间1。7篇参考文献1弗林特阿尔波特综合症。医学遗传学杂志，1997，34:326。2兰博塞克，哈茨格，瓦尔德内尔，等.家族性肾小球肾炎.儿科肾病，1987，1:416。3阿特金CL，格雷戈里MC，边境西澳大利亚。阿尔波特综合征，载于肾脏疾病，施里埃沃克主编，戈特沙尔克CW，波士顿：小布朗公司，1988，617641。4特里格瓦森K，海基拉P，佩特森E，等。阿尔波特综合征可以用基因疗法治疗吗？肾脏国际，1997，51:1493。陈，邹，徐，等.遗传性进行性肾炎-11科2例肾活检报告。中国内科杂志，1982，21: 587。6 .韩、胡一农。阿尔波特综合征的听力表现和遗传模式。听力学和语言病理学杂志，1996，4:24。7米茨基赫，施密特P，扎兹戈尼KJ，等。肾移植对尿毒症性耳聋的影响：一项长期研究。听力学，1977，16:530。8 Govan JAA。阿尔波特综合征的眼部表现：a基底膜遗传性疾病？眼科杂志，1983，673360493。在阿尔波特型遗传性