分子生物学：细胞信号 研究生课件.ppt

医学分子生物学，MedicalMolecularBiology，教育内容和课程安排，参考教材：刘秉文，陈俊杰编辑长.医学分子生物学(第二版).中国协和医科大学出版社，2005.8 .马文丽编辑长.医学分子生物学.高等教育出版社，2008.2 .黄新祥，周迎会， 吴士良主编.医学生物化学与分子生物学.科学出版社，2007.6 .网络课件，疑问短信，lihong7188，考试说明，本课程为闭卷考试，考试时间为2小时总题量： 5题答案，每题20分。 评价标准：准确性独立性创新性。 chapter6cellsignalingltransduction (parti )、Section1Introduction、多细胞生物依赖于细胞间的信号传导(传导)整体连接。 细胞间的信号传递形成细胞间的信息流，是生命现象的基本特征之一。 细胞信号转导异常可引起疾病。 1.CommunicationWaysamongCells，细胞间化学信号联系方式：分子扩散； 直接接触细孔-间隙连接。 细胞间化学信号根据作用距离，分为内分泌(endocrine ) :通过血液循环传递旁分泌(paracrine ) :通过细胞间液传递自分泌(autocrine ) :通过细胞内液传递连分泌(juxtacrine ) :通过细胞接触传递。 modelsofchemicalsignalltransduction，2.SignalMoleculesamongCells，激素(hormone )是由特殊的分化细胞合成分泌的生理活性物质，这些物质通过体液输送，作用于特定的靶细胞，细胞的物质代谢在体内，分泌激素的特殊分化细胞聚集在一起，构成内分泌腺的细胞中分散存在。一部分细胞兼备其他功能。 2.1海龙，神经元突触前膜释放的信息物质可用于突触后膜上的受体，传递神经脉冲信号。 乙酰胆碱等。 2.2Neurotransmitter，细胞因子和生长因子是普通细胞分泌的一种信息分子，可用于特定靶细胞，调节细胞生长、分化等生理功能。 能够分泌细胞因子的细胞通常是平滑肌细胞、血小板、巨噬细胞、淋巴细胞等一般细胞。 代谢物、光子、离子、药物等2.3CytokineandGrowthFactor。 2.4OtherSignalMolecules，化学信号分子通过作用于靶细胞的特异受体，产生特定的生物学效应。 不同化学信号分子作用于不同靶细胞的生物学效应不同。 但是，同一化学信号分子作用于不同的靶细胞也产生不同的生物学效应，或者不同的化学信号分子作用于同一靶细胞也产生相同或相似的生物学效应。 水溶性信号分子作用快，维持时间短脂溶性信号分子作用慢，维持时间长。 3.charactersofchemicalsignallmoleculeanditseffctsontargetcells，各种化学信号在细胞内的传递过程完成了细胞信号传递系统。 目前已知细胞信号转导系统由一系列蛋白质/酶、低分子有机物或无机离子、细胞间隔及其相互作用组成。 主要包括特异受体、骨架蛋白、调节蛋白、蛋白激酶及其效应蛋白、第二信使和生物膜等。 4.cellsignalltransductionsystem、Section2Receptor、1.ConceptandClassification、受体(receptor )是指存在于靶细胞膜上或细胞内的特殊蛋白质分子，识别特异的配体识别并特异地结合受体的化学信息分子一般被称为ligand。 1.1ConceptofReceptor，受体的化学本质为蛋白质，多为糖蛋白质，也可为脂蛋白质或单纯蛋白质。 受体可以存在于靶细胞膜上或细胞内。 按1.2 chemicalpropertiessofreceptor、受体分布的亚细胞部位、分子结构和功能进行分类。 1.3.1PlasmaMembraneReceptor离子通道型受体：又称为环状受体，是受体本身位于细胞膜上的离子通道。其共同结构的特征在于，由均匀性的子单元或非均匀性的子单元构成单低聚物，每个子单元包含46个膜贯通区域。 1.3TypesofReceptor、molecurralltructurefoniconticationcectylcholinereceptor；催化剂型受体：该受体仅一段螺旋膜贯通，受体本身具有酪氨酸酶(TPK )活性与具有酪氨酸酶活性的酶分子结合，进而催化酶和蛋白质的酪氨酸酶残基磷酸化，自身蛋白质酪氨酸酶残基磷酸化，产生生理效果。 molecullarstructureofcatalyticreceptor，该受体通常由单个多肽链或均匀的亚基组成，其多肽链可分为胞外区、跨膜区和胞内区3个区。 跨膜区域是由7个螺旋结构构成的多肽链的n末端位于细胞外区域，c末端位于细胞内区域的第5和第6跨膜螺旋结构之间的细胞内环部分(第3内环区域)是与g蛋白质结合的区域。 g蛋白耦合型受体：moleculartureofgprotein-coupled receptor (gpcr )，该型受体分布于细胞浆或细胞核内。 因此，与该受体结合的配体需要通过细胞膜结合，因此这些配体通常具有亲油性。 结合配体受体激活后，进入细胞核作用于染色体，调控基因的开放和关闭，影响特异蛋白质的合成产生生理效应。 1.3.2IntracellularReceptor、molecurentralrecturresoftrogenreceptor、2.eftectivectivecharacteristicsofreceptor；高级亲和力。 高度特异性。 可逆性。 可饱和性。 结合量与效果成正比。 受体的数量和亲和力是可调节的。 Section3GProtein，g蛋白又称“鸟苷酸结合蛋白”，是能够与鸟苷酸(GTP或GDP )可逆结合的膜蛋白。 g蛋白在跨膜信息传递中起着重要作用。 1 .结构蛋白聚合物(structureandclassifiationofgprotein )根据g蛋白的分子结构，通常分为异构三聚体型和单体型(小分子) g蛋白两种。 异三重型g蛋白通常由3种不同的亚基构成，单体型g蛋白由相当于异三重型亚基的多肽链构成。 1.1ClassificationofGProtein，TypesofGProtein，目前人类发现的异三聚体g蛋白亚基有27种，亚基有8种，亚基有13种。 不同亚单元的组合形成了许多不同的异三聚体g蛋白亚单元。 异三重型g蛋白质亚基的分类、functionsofmonomertypeofgproteins、1.2 tructurecharactersoftgprotein、1.2.1HeterotrimericType异三重型g蛋白质为亚基1.2.2MonomericType小分子单体型g蛋白通常为单链，位于质膜内侧，与杂三聚体型g亚基具有较高的同源性，具有结合GTP和GDP的能力和GTPase活性。 2.signalltransductionmechanismofgprotein在异构三聚体g蛋白的亚基与GDP结合构成三聚体时呈无效状态。 配体与膜受体结合后，受体的构象发生变化，与g相互作用，GDP从g中脱落，与GTP结合，g蛋白质被活化。 2.1HeterotrimericGProtein，g与亚基分离，分别与效应蛋白(酶)作用。 g的GTPase将GTP水解为GDP，g再次与亚基结合失活。 signalltransductionmechanismofheterotrimericprotein、activitioncyclofheterotrimericprotein、inactive、active与异三聚体g蛋白质的子单元信号转导激活鸟氨酸交换因子(GEF )可促进小分子g蛋白上的GDP交换在GTP中被激活。 2.2MonomericGProtein，活化的单体型g蛋白与下游信号转导分子(或蛋白激酶)形成复合体，引起后者的活化，完成信号转导。 鸟苷酸激活蛋白(GAP )和g蛋白GTP作用激活其GTPase活性，GTP水解为GDP，g蛋白失活。signalltransductionmechanismonomericgprotein，3.efectosofgproteinignaltransduction，Gs激活腺苷酸环化酶(AC )，Gi抑制AC，细胞中的第二信使3.1 regulatoringheactiveofadenylcyclise，ComplexofGCombinedwithAC，光视紫红质分解cgmp-pdecgmp钠通道关闭膜电位变化。 3.2regulationactiveofcgmp-pde，3.3 regulatoringheatactivityofphospholipasec，异三聚体g蛋白参与钙通道、钠通道及钾通道功能的调节Gs激活了钙通道，能抑制钠通道的Gi抑制了钙通道，激活了钾通道。 单体型g蛋白能调节RNA和蛋白在细胞内外和核内外的运输过程。 3.4 regulatoringhefunctionsofchannelprotein、小分子单体型g蛋白如Ras等主要与细胞生长、分化及凋亡调控等信号转导系统相关的蛋白激酶构成复合体，调节酶活性。 3.5 gregatinghectivityofproteinkase、section4signalingandscritionsystembycamp、1.activitionandinhibitionofadenylcyclise、腺苷酸环化酶AC将ATP转化为第二信使cAMP，通过改变细胞中cAMP浓度来传达信号。 不同的AC同工酶有不同的活化剂和抑制剂。 通过activationregrationofacisoforms，Gs传递信号，激活腺苷酸环化酶的受体主要是肾上腺皮质激素(ACTH )受体、降钙素受体、-肾上腺素受体、多巴胺1(DA1)受体、组胺H2 通过Gi抑制腺苷酸环化酶的受体主要有嘌呤1受体、2 -肾上腺素受体、血管紧张素受体、DA2受体、-氨基丁酸B(GABAB )受体、阿片受体、5-HT1A受体、生长激素抑制受体等。 2.TheSecondMessengercAMP，活化的腺苷酸环化酶催化ATP生成cAMP，提高细胞内cAMP水平的cAMP磷酸二酯酶(cAMP-PDE )催化cAMP水解成5-AMP，细胞内cAMP 细胞内cAMP的水平取决于腺苷酸环化酶与cAMP磷酸二酯酶的相对活性。 cAMP的合成和分解，3.PhysiologicalFunctionsofcAMP，蛋白激酶A(PKA )是由4个亚基组成的低聚物。 其中两个子单元是催化剂子单元(c )，另外两个子单元是调节子单元(r )。 亚基(r )和cAMP结合后结构发生变化(每亚基可结合2分子cAMP )，与催化亚基(c )解离，活化催化活性。 3.1ActivatingProteinKinaseA、cAMP的作用和PKA的激活，在哺乳动物中有PKA同工酶、pkaI和pka两种。 二型同工酶的催化亚基相同，调节亚基差异的型酶主要在细胞浆中，型酶与亚细胞结构结合。 PKA对多种底物酶、蛋白质丝氨酸和苏氨酸残基进行磷酸化修饰，调节酶的催化活性和蛋白质的生理功能。 3.2 regulationheatactivityofrap 1，cAMP可与鸟苷酸交换因子(Rap1GEF，Epac )结合，激活后者。 Rap1GEF促进小分子g蛋白Rap1的鸟苷酸交换反应，使Rap1-GDP变为Rap1-GTP并激活。 4.regulationofcellularfunctionsbycampsignalingsystem，细胞内camp水平上升，激活蛋白激酶A(PKA )，磷酸化修饰多种细胞中的酶和蛋白质，改变这些基质蛋白的功能通过抑制磷脂酶的活性，也可以防止这些磷酸化酶和蛋白质立即脱磷酸化。 regulationofcellularfunctionsbypka、section5signalltransductionsystembycgmp、1.GuanylylCyclaseandcGMP、鸟苷酸环化酶(GC )广泛存在于动物各种组织细胞中鸟苷酸环化酶(GC )根据其存在的部位，可溶性型分为细胞液中存在的杂二聚体、以血红素为辅助基的二型颗粒型3354存在于质膜上，是单膜螺旋型受体，细胞外为配体结合区，细胞含有GC域。 TypesofGuanylylCyclases、molecurelectronstructuresoolbleguanylylcyclase、鸟苷酸环化酶(GC )按其活化剂分为三型：可溶性型(细胞浆) 为否活化