医学细胞生物学第十三章细胞分裂及细胞周期.ppt

第十三章细胞分裂与细胞周期,CellDivisionandCellCycle,细胞生物教研室邹志鹏zzp,第一节细胞分裂,一、有丝分裂二、减数分裂三、无丝分裂,CellDivisionandCellCycle,细胞分裂概述,细胞分裂（celldivision）：是细胞生命活动的重要特征之一，是一个亲代细胞形成两个子代细胞的过程。,受精卵,分裂,分化,组织、器官,新个体,单细胞生物,分裂,新个体,多细胞生物,一、有丝分裂,有丝分裂：也称间接分裂（indirectdivision），是高等真核生物细胞分裂的主要方式。在有丝分裂过程中，细胞核发生一系列复杂的变化（DNA复制、染色体组装等），细胞通过形成有丝分裂器，将遗传物质平均分配到两个子代细胞中，保证了细胞在遗传上的稳定性。有丝分裂是一个连续的动态变化过程时间：0.52h。,CellDivisionandCellCycle,高等动物的生命周期基础:细胞生长与增殖,分裂方式：有丝分裂(Mitosis)减数分裂（Meiosis),一、有丝分裂(mitosis),分期,前期中期后期末期,CellDivisionandCellCycle,1、前期（Prophase),染色质凝集成染色体（组蛋白H1等磷酸化）2个中心体分开，向两极移动(分裂极的确定）；纺缍体形成核仁、核纤层及核膜解体（核纤层蛋白及核孔复合体亚基等蛋白磷酸化）,绿色示纺锤丝蓝色示染色体紫色示着丝点,中心体向两极移动,动物细胞中心粒随细胞周期的变化,中心体在有丝分裂前期的重要作用,肿瘤细胞的中心体数目异常,电镜示S期的中心体,核仁消失、核膜破裂,前期核膜的变化,CellDivisionandCellCycle,纺锤体形成,CellDivisionandCellCycle,极微管,星体微管：排列于中心体周围，在中心体向细胞两极的移动中起主导作用。动粒微管（kinetochoremicrotubule）：由纺锤体的一极发出，末端附着于染色体动粒上。极微管（polarmicrotubule）：来自纺锤体两极，彼此在纺锤体赤道面重叠、交叉的微管。,着丝点（动粒，Kinetochore)与着丝粒(Centromere)的区别,染色质的结构,着丝点两侧的盘状蛋白结构,2、中期（Metaphase),染色体达到最大程度的凝集，且以着丝粒排列在纺锤体中央的赤道板上每条染色体纵裂为两条姐妹染色单体（Chromatin)有丝分裂器(mitoticapparatus),组成：染色体、星体、中心粒及纺锤体。,中期,左图及右图：绿色示纺锤丝，蓝色示染色体，紫色示着丝点,中图：电镜示高电子密度的纺锤丝及低电子密度的染色体,3、后期（anaphase),姐妹染色单体分成均等的两群并移向两极,后期姊妹染色单体分离,4、末期（Telophase）和胞质分裂（Cytokinesis),子代细胞核形成染色体解螺旋成染色质（组蛋白去磷酸化)核膜、核仁重新出现；胞质分裂在中部质膜的下方，肌动蛋白和肌球蛋白聚集形成收缩环（contractilering）。纺锤体解体，聚集于细胞中部，形成中体。,有丝分裂末期的中体,残留的极间微管,扫描电镜图,透射电镜图,激光共聚焦显微镜图蓝色示DNA绿色示微管红色示微丝,中体内残留的极间微管,中体(midbody),成肌细胞分裂末期扫描电镜重建图,二、减数分裂(Meiosis),减数分裂：是一种特殊的有丝分裂，发生于有性生殖细胞的成熟过程中，DNA复制一次，细胞连续分裂两次，子代细胞中染色体数目比亲代细胞减少一半。,减数分裂分两个过程：第一次减数分裂（meiosis）：完成染色体数目减半及遗传物质的交换。短暂间期：不发生DNA合成，无染色体复制。第二次减数分裂（meiosis）：姐妹染色单体分离。,CellDivisionandCellCycle,意义：保证有性生殖的生物上下代在染色体数目上的恒定。奠定了生物变异及多样性的基础。,CellDivisionandCellCycle,(一)第一次减数分裂（Meiosis）,前期I、中期I、后期I、末期I1前期I最复杂，细线、偶线、粗线、双线、终变期完成标志：同源染色体分离特征：持续时间长、核显著增大、染色体凝集、配对、片段交换,第一次减数分裂前期,细线期,着丝粒,粗线期,双线期,终变期,四分体,偶线期,联会复合体,细线期（凝集期，Leptotene)：染色体发生凝集偶线期（配对期，Zygotene)：同源染色体开始联会合成Z-DNA参与联会复合体的组装联会复合体：侧生成分：蛋白质（DNA拓扑酶、组蛋白等）和DNA中央成分：非组蛋白,上图：电镜示粗线期的联会复合体,下图：联会复合体模式图,粗线期（重组期，Pachytene)：联会完成，染色体交换并重组。特征：重组小结(SC中央新出现的一些椭圆形或球形、富含蛋白质及酶的棒状结构)合成粗线期专有组蛋白及少量pDNA（编码修复酶类）,偶线期（左）和粗线期（右）,双线期（合成期，diplotene）特征：去联会（联会复合物解体），可见交叉(crossover)，且交叉逐渐端化,双线期（合成期，diplotene）,持续时间长，人卵母细胞的双线期可持续50年之久，mRNA和rRNA转录十分旺盛，部分去凝集。交叉（chiasma）：紧密配对的同源染色体去联会且相互分离，仅在非姐妹染色单体之间的某些部位上残留一些接触点。交叉端化（chiasmaterminalization）：交叉逐渐远离着丝粒，向染色体臂的末端部推移，数目也由此减少。,终变期(再凝集期，Diakinesis)：交叉继续端化（同源染色体间仅通过交叉相连）染色体高度凝集成短棒结构，核仁开始消失,第一次减数分裂各期示意图,2中期I同源染色体排列在赤道面，但动粒位于姐妹染色单体同侧，并与同侧微管相连3后期I同源染色体分开4末期I染色体数目减半，但每条有两条染色单体,(二)间期：不发生DNA合成，有的生物无间期(三)第二次减数分裂前、中、后、末与有丝分裂类似,第一、二次减数分裂染色体分开的不同特点,减数分裂异常及其严重后果,减数分裂与有丝分裂的比较,CellDivisionandCellCycle,第二节细胞周期及其调控,一、细胞周期的概念二、细胞周期的主要变化三、细胞周期的调控四、细胞周期调控中癌基因和抑癌基因的作用,CellDivisionandCellCycle,一细胞周期概述,定义：指细胞一次分裂结束开始，到下一次分裂结束为止的全部过程：G1期间期S期G2期有丝分裂期：前、中、后、末期,细胞通过G1期时的不同命运,A继续增殖：骨髓细胞和干细胞等B暂时不增殖（G0）：肝细胞和淋巴细胞等（暂时停留在G0期）C不再继续增殖：神经元细胞和成熟红细胞等，称终末分化细胞（持续停留在G0期）,细胞周期中各期时长所占比例及其相应的细胞学行为,G1期约11小时S期约8小时G2期4小时M期1小时,CellDivisionandCellCycle,典型的人的体细胞的细胞周期时间是24小时,哺乳动物细胞周期时间表,细胞类型TCTG1TSTG2+M结肠上皮细胞25.09.014.02.0直肠上皮细胞48.033.010.05.0胃上皮细胞24.09.012.03.0骨髓细胞18.02.012.04.0十二指肠隐窝细胞10.42.27.01.2内釉质上皮细胞27.316.08.03.3淋巴细胞12.03.08.01.0肝细胞47.528.016.03.5精原细胞60.018.024.515.5+2.0小肠隐窝上皮13.14.66.91.0+0.7十二指肠上皮细胞10.31.37.51.5结肠上皮细胞19.09.08.02.0皮肤上皮细胞101.087.011.822.18乳腺上皮64.037.721.73+1.6,人,大鼠,小鼠,注：TC为细胞周期；TG1、TS、TG2+M分别为G1、S期、G2/M期的时间。,CellDivisionandCellCycle,细胞的增殖比例,肿瘤细胞的周期并不比正常细胞短，为何肿瘤细胞的增殖速度远超正常细胞？,答案：肿瘤细胞群体的增殖比例远超正常细胞,二、细胞周期的主要变化,G1期：DNA复制准备期，RNA和蛋白质合成旺盛，细胞膜的物质转运作用加强S期：完成DNA复制，大量合成组蛋白和非组蛋白，组蛋白持续磷酸化，完成中心粒复制G2期：细胞分裂的准备期，加速合成RNA和蛋白质(微管蛋白)，中心粒体积增大，开始分离并移向两极M期（见前述）,三、细胞周期调控,三、细胞周期的调控,细胞周期蛋白（cyclin）：是真核细胞中的一类蛋白质，随细胞周期进程周期性地出现及消失，并与细胞中其它蛋白结合，对细胞周期相关活动进行调节。,(一)细胞周期调控系统的核心,CellDivisionandCellCycle,细胞周期调控的核心：细胞周期蛋白(cyclin)周期蛋白依赖性激酶(Cdk,cyclin-depedentkinase),2001年诺贝尔生理医学奖获得者,美国科学家利兰哈特韦尔与英国科学家蒂莫西亨特和保罗纳斯,哺乳动物：cyclinAH。G1期周期蛋白：cyclinC、D、E；G1/S周期蛋白：cyclinD；S期周期蛋白：cyclinA；M期周期蛋白：cyclinB。,CellDivisionandCellCycle,细胞周期蛋白的种类,细胞周期中一些主要的Cdk与cyclin的结合关系及作用特点,CellDivisionandCellCycle,Cyclin-cdk对细胞周期的调控作用,成熟促进因子（MPF）：G2晚期形成的cyclinB-CDK1(CDC2)复合物在G2-M转换中起关键作用，可促进M期的启动。关键作用：组蛋白H1磷酸化（诱导染色体凝集）核纤层蛋白磷酸化（核纤层解聚）多种微管结合蛋白的磷酸化（纺锤体的形成）,前期,中期,激活后期促进复合物（APC）：降解securin并激活分离酶（姐妹染色单体分离）,末期,MPF解聚、失活,染色质去凝集、核纤层重聚,连接姐妹染色单体的Scc1被分离酶(Separase)所切割,泛素化,APC(anaphasepromotingcomplex,后期促进复合物）,有丝分裂周期中细胞周期蛋白B自身的调控,Cdk受Cyclin、CKI(Cdkinhibitor)及自身磷酸化的多重调控,激活,抑制,敲除P27（一种CKI）对小鼠生长的影响,WT,P27KO,WT,P27KO,小鼠的胸腺对比,小鼠的体型对比,P27的丝带模型,KO:knockout，敲除WT:wild-type,野生型,磷酸化激活或抑制CDK的机制,Cdc2即CDK1,Weel磷酸化Tyr15抑制,CAK磷酸化Thr161激活,cdc25去磷酸化Tyr15激活,检测点（checkpoint）：细胞中存在着一系列监控系统，可对细胞周期发生的重要事件及出现的故障加以检测，仅当这些事件完成或故障修复后，才允许细胞周期进一步运行。,(二)细胞周期检测点监控细胞周期的运行,CellDivisionandCellCycle,细胞周期检测点的特点及作用机制,CellDivisionandCellCycle,生长因子及其受体的调节：癌细胞自分泌、旁分泌抑素的调节cAMP和cGMP的调节cGMP能促进细胞分裂中DNA及组蛋白的合成；cAMP具有负调控作用，含量降低时，DNA合成及细胞分裂将加速。激素的调节Ca2+和钙调素的调节,(三)多种因素与细胞周期调控密切相关,肿瘤防治药物,Ibrance口服细胞周期素依赖性激酶(CDK)4和6抑制剂,辉瑞公司研发的突破性乳腺癌治疗新药,阻断乳腺癌细胞的细胞周期,小结与学习要求,掌握基本概念：细胞分裂、有丝分裂、减数分裂、细胞周期、细胞周期蛋白、细胞周期蛋白依赖激酶、G0期、检测点（重点）。掌握有丝分裂的过程、各期特点及调控（重点）。熟悉第一次减数分裂各阶段的特征（难点）。掌握细胞周期蛋白与细胞周期蛋白依赖激酶的复合物（成熟促进因子）对细胞周期的调控作用。了解细胞周期异常与疾病的关系。,CellDivisionandCellCycle,1、多细胞有机体中的各种细胞都能进行有丝分裂和减数分裂。错2、在有丝分裂丝裂期的中期,有两个主要的特点,即:染色体移向赤道板,姐妹染色单体的着丝粒分开。错,思考题,（一）判断正误,3、骨髓干细胞和红细胞都是暂时失去分裂能力的G0细胞,只要受到某种条件的诱导,仍然可以重新进入周期错4、在细胞周期中，如果纺锤体装配不正常，则被阻止G2期错,1、肝细胞具有高度的特化性，但是当肝被破坏或者手术切除其中的一部分，组织仍会生长。那么，肝细胞属于哪一类细胞呢？a.永久处于G0期的细胞b.可以被诱导进入S期的细胞c.持续再生的细胞d.无法从题目的条件中推出结