人工合成抗菌药.ppt

本章内容,掌握：喹诺酮类、磺胺类药物的抗菌机制、临床应用、不良反应。了解：1.其他药物,喹诺酮类药物,磺胺类药物,其他合成抗菌药甲氧苄啶,硝基呋喃类,硝基咪唑类,：甲硝唑(灭滴灵),人工合成抗菌药物分类,第一节喹诺酮类抗菌药,第一代产品：60年代初萘啶酸：抗菌谱窄，口服吸收差，副作用多，已淘汰。第二代：70年代初吡哌酸：强于第一代，仅用尿道、肠道感染。第三代产品：79年后氟喹诺酮类：口服吸收好，广谱，杀菌强，与其他药无交叉耐药，不良反应少。,概述,第三代氟喹诺酮类,诺氟沙星(norfloxacin氟哌酸)环丙沙星(ciprofloxacin)氧氟沙星(ofloxacin氟嗪酸)依诺沙星(enoxacin)洛美沙星(lomefloxacin)培氟沙星(pefloxacin)氟罗沙星(fleroxacin)芦氟沙星(rufloxacin)左氧氟沙星(levofloxacin)司帕沙星(sparfloxacin)莫西沙星（moxifloxacin)加替沙星(gatifloxacin),1、口服吸收良好，金属离子可降低其生物利用度；2、体内分布广泛，除脑脊液和前列腺液低于血药浓度，其余组织、体液浓度等于或高于血药浓度。环丙沙星、氧氟沙星可透过BBB。3、多数以原形从尿中排出，少量从胆道排出。,喹诺酮类的体内过程,【抗菌谱】,抗菌谱广，杀菌。,1.抗G-菌强：大肠杆菌、肺炎杆菌、痢疾杆菌、伤寒杆菌、变形杆菌、流感杆菌，淋球菌（环丙、氧氟沙星抗绿脓有效）。2.抗G+菌有效：金葡菌、链球菌3.部分药物对结核杆菌、支原体、衣原体及军团菌、厌氧菌有效。4.四代喹诺酮对绿脓杆菌、G+菌抗菌活性明显增强。,喹诺酮类的抗菌作用,【抗菌机制】,（1）抑制DNA回旋酶（切割与连接功能），阻止DNA复制（对人影响较小）。（2）抑制拓扑异构酶IV：是抗G+菌的重要靶点。（3）诱导菌体DNA复制错误及使细菌产生新的肽聚糖水解酶或自溶酶等。,喹诺酮类的抗菌作用,DNA回旋酶,DNA回旋酶,ATP,ADP,负超螺旋,正超螺旋,DNA拓扑异构酶IV,细菌耐药性,常见耐药菌：金葡菌、肠球菌、大肠埃希菌和铜绿假单胞菌耐药机制：靶位改变因gyrA基因突变，A亚基与药物的亲和力下降细胞膜通透性降低外膜膜孔蛋白OmpF基因失活主动外排如金葡菌norA蛋白基因过量表达,本类药物间有交叉耐药,1、泌尿生殖道感染&对敏感菌引起的单纯性、复杂性尿路感染、宫颈炎、前列腺炎等（包括淋球菌）均有效&铜绿假单胞菌性尿道炎:首选环丙沙星,喹诺酮类的临床应用,2、肠道感染首选用于治疗志贺菌引起的急、慢性菌痢，沙门菌引起的胃肠炎；对伤寒或副伤寒：首选氟喹诺酮类。,喹诺酮类的临床应用,3、呼吸系统感染敏感菌感染耐青霉素的肺炎链球菌感染（左氧氟沙星、莫西沙星与万古合用）支原体、衣原体肺炎，军团病替代大环内酯类。结核病和非典型分枝杆菌感染：环丙、左氧氟沙星,4、其他：G-菌引起的骨、关节感染。皮肤、软组织感染和五官科感染及创面感染等；（除诺氟沙星）,1、胃肠道反应：口服药居多，一般停药后可自行恢复2、中枢神经系统毒性：兴奋轻症：头晕、失眠、不安、眩晕头痛等，重症：妄想、痉挛、惊厥发作、昏迷、视力损害。机制：药物分子具一定的脂溶性，能透过血脑屏障进入脑组织，抑制GABA与受体结合，使中枢神经系统兴奋性升高。注意：有精神病、癫痫者、与茶碱及NSAID合用易发生。,喹诺酮类的不良反应,喹诺酮类的不良反应,3、光敏反应：常为急性发病，以光毒性皮炎最多，表现为红斑、水肿、脱屑、丘疹、小水泡。严重者可致皮肤糜烂脱落。机制：紫外线使药物氧化生成活性氧+皮肤PKC与酪氨酸激酶皮肤炎症。预防：避免日照条件下保存，用药期间保持避光状态（洛美沙星、氟罗沙星、司氟沙星）,4、心脏毒性：较少见，引起Q-T间期延长5.对肌肉、骨骼系统的影响a.关节病变、肌腱炎、肌腱断裂b.软骨损害：与Mg2+结合沉积于关节软骨，造成软骨损伤。孕妇和授乳妇女，儿童不宜应用。6.肝、肾损害程度轻,1.不宜常规用于儿童、孕妇和授乳妇女，不宜用于有精神病或癫痫病病史者。2.喹诺酮类过敏者禁用。3.避免与抗酸药、含金属离子的药物服用，必须合用时，应间隔2-4小时服用。4.慎与茶碱类或NSAID合用。5.避免日照条件下保存和应用氟罗沙星、洛美沙星或司氟沙星，用药期间亦应避免日照。,二、常用氟喹诺酮类药物,诺氟沙星（氟哌酸）口服吸收差，生物利用度35-45%，生殖泌尿道及胆汁药物浓度高于血浓度。【抗菌作用】抗G-菌强：包括常见菌及绿脓杆菌。抗G+菌弱：金葡菌、肺炎球菌、链球菌感染有效。对结核、衣原体、支原体无效。,【应用】主要治疗泌尿生殖道、胃肠道感染等，是第一个用于临床的氟喹诺酮类药物。,环丙沙星（环丙氟哌酸）,2、抗菌谱广，对G-杆菌作用，体外抗菌活性显示为目前在临床应用喹诺酮类中最强。,3、体外对绿脓杆菌、流感嗜血杆菌、肠球菌、肺炎链球菌、金葡菌、军团菌的抗菌活性高于多数氟喹诺酮类。甚至对耐氨基苷类、第三代头孢菌素菌有效。,常用氟喹诺酮类药物,1、口服后本品生物利用度较低，仅高于诺氟沙星。,4、主要用于敏感菌及对其他抗菌药耐药的G-所致的呼吸道、泌尿生殖道、消化道、骨与关节和皮肤组织感染。,氧氟沙星（氟嗪酸）,口服吸收快而完全，血药浓度高而持久，药物体内分布广，尤胆汁、脑脊液、尿中浓度较高。,抗菌活性强，对G+菌（包括MRSA）G-菌包括绿脓杆菌均有较强作用；对及结核杆菌、沙眼衣原体也有一定活性。,3.治疗敏感菌所致的各种感染。,常用氟喹诺酮类药物,常用氟喹诺酮类药物,洛美沙星（lomefloxacin）光毒性大氟罗沙星(fleroxacin)生物利用度高、t1/2长、原形由尿排出。体内抗菌活性比环丙沙星高。,莫西沙星（moxifloxacin)高效、广谱肺炎球菌、链球菌等G+菌、G-菌、厌氧菌等高效，肺组织浓度高。不良反应少，几无光敏反应,常用的喹诺酮类药物案例,患者，男，52岁，因发热、咳嗽、咳脓痰6天入院。现病史：体温39.2，伴寒颤。曾在门诊静脉滴驻阿齐霉素、头孢呋辛酯及左氧氟沙星5天，症状仍无缓解。体检：体温38.5，双肺呼吸音粗，双下肺可闻散在湿性啰音，以左肺明显。心率：78次/分，律齐，未闻及杂音。血常规：WBC11.92109/L，N0.78，血沉89mm/h，痰涂片为革兰阳性球菌和革兰阴性杆菌，痰培养为肺炎克雷伯杆菌，胸部CT示左肺中下达片状模糊阴影。诊断：左肺中、下叶肺炎,常用的喹诺酮类药物案例,治疗：入院后使用头孢哌酮、他唑巴坦、阿奇霉素治疗3天，患者症状无明显改善，改用莫西沙星400mg,1次/日，两天后体温恢复正常，临床症状明显好转，9天后复查胸片提示炎症吸收，痊愈出院。,【体内过程】,1、吸收与分布：全身应用药物口服易吸收，用于肠道感染药物，口服难以吸收；2.分布：血浆蛋白结合率较高（除磺胺嘧啶），分布广，主要分布于细胞外液。可透过血脑屏障，脑膜炎时能达到较高浓度。3.代谢：肝代谢为乙酰化物，也可与葡萄糖醛酸结合；3.排泄：以原形及乙酰化物形式经肾排泄，受尿液PH值影响。,第二节磺胺类抗菌药,1、G+菌：链球菌、肺炎球菌高度敏感，葡萄球菌中度敏感。2、G-菌：脑膜炎球菌、淋球菌、大肠、痢疾、变形、鼠疫耶氏菌、诺卡菌属。3、对疟原虫、沙眼衣原体等也有效。4.对立克次体和螺旋体无效。,抗菌谱较广,磺胺类抗菌药的抗菌谱,二氢叶酸,四氢叶酸,二氢叶酸还原酶,磺胺类,(-),TMP,NH2,PABA,二氢蝶酸合酶,注意：勿伍用普鲁卡因勿注入浓液中,二氢蝶啶L谷氨酸,二氢蝶酸合酶,二氢蝶啶L谷氨酸,磺胺类抗菌药的抗菌机制,1、肾脏损害：药物尿中浓度高，溶解度小，析出结晶。预防：同服NaHCO3（碱化尿液）；大量饮水。,2、过敏反应：发热、皮疹等，局部用药及长效易发生。,3、血液系统反应：溶血性贫血等，注意监测血象。4、核黄疸：新生儿、两岁以下婴儿、临产前禁用。,磺胺类抗菌药的不良反应,短效（10h),中效（10h24h),长效（24h),：磺胺异噁唑(SIZ)、磺胺二甲嘧啶(SM2),：磺胺嘧啶(SD)、磺胺甲噁唑(SMZ),：磺胺多辛,：柳氮磺吡啶(SASP),：磺胺米隆(SML)、磺胺嘧啶银(SD-Ag)、磺胺醋酰钠(SA-Na),用于全身性感染的磺胺药,用于肠道感染的磺胺药,外用的磺胺药,磺胺类抗菌药的分类,二、常用磺胺类药物,1.用于全身感染的磺胺药,磺胺嘧啶（SD）,中效，t1/210-13h，血浆蛋白结合率低，脑脊液浓度高（血浓度的40-80%），酸性尿中易结晶。应用：防治流脑首选。,磺胺甲恶唑（SMZ，新诺明）中效，t1/210-12h，与TMP组成复方新诺明。药动学：口服吸收与排泄均较慢，分布广，尿药浓度高。应用：1.流脑2.泌尿道感染：大肠埃希菌。3.呼吸道感染、支原体感染、伤寒等。,常用磺胺类药物,2.用于肠道感染的磺胺药,柳氮磺吡啶（SASP）：口服吸收少，肠道浓度高。在体内转变为磺胺吡啶与5-氨基水杨酸盐。应用：溃疡性结肠炎等。,磺胺嘧啶银（SD-Ag）：SD抗菌，Ag收敛作用，对绿脓、大肠杆菌有效，用于预防与治疗、度烧伤、伤口感染。磺胺醋酰钠（SA）：眼科治疗角膜炎、沙眼。,3.外用磺胺药,第三节其他合成类抗菌药,甲氧苄啶（TMP、磺胺增效剂）,抗菌作用相似磺胺，单用均易产生耐药性；抑制二氢叶酸还原酶，合用磺胺双重阻断细菌叶酸代谢，抗菌增效数十倍，变抑菌为杀菌作用；两药合用可减少耐药性的产生，且抗菌谱扩大。(4)两者药动学相似t1/210-12h，与SMZ组成复方新诺明，用于呼吸道、泌尿道、菌痢、伤寒等治疗。,Fig.Synergismbetweentrime