药理学 人工合成抗菌药.ppt

第43章人工合成抗菌药，第1节喹诺酮类抗菌药，【概要】喹诺酮是含有4-喹诺酮的基本母核的合成抗菌药。 根据抗菌光谱、抗菌活性和药物代谢动力学的差异，可分为4代。 第一代(1960年代)柚皮酸等抗菌光谱和临床应用范围很窄，现在不使用的第二代(1970年代)亚氨基甲酸等在抗菌光谱方面有所扩大，但只用于泌尿系统和肠道感染，现在很少使用。 第三代(1980年代)在主环的第6位导入了氟原子，也称为氟喹诺酮类，抗菌谱进一步扩大，是目前临床应用最多的喹诺酮类药物，如诺氟沙星(氟哌酸)等。 第四代(1990年代)是莫西沙星等新氟喹诺酮类。 【药理作用】，醌类药物是广域杀菌药，杀菌浓度是抗菌浓度的24倍。 有很长的PAE。 对g菌的作用比对g菌的作用强。 第一代产品抗菌光谱狭窄，已被淘汰。 第二代产品对产气菌、阴沟菌、肺炎克雷伯菌、流感菌、沙拉菌属、柠檬酸菌属、变形菌属、沙门氏菌属、志贺菌属等肠杆菌科细菌具有很强的抗菌活性，对不动菌属和绿脓菌的作用比肠杆菌科细菌弱，但仍是第一代产品第三代产品除了进一步增强对G-菌的作用外，抗菌光谱还扩大为金黄色葡萄球菌、肺炎球菌、溶血性链球菌、肠球菌等g球菌和结核菌。 第四代产品除了具有第三代抗菌谱宽、抗菌活性强、组织渗透性好等优点外，抗菌谱还进一步扩大到衣原体、支原体、军团菌等病原体上，对g菌和厌氧菌的活性包括第三代卤代哌啶、丙戊酸等【抗菌作用机制】，1，喹诺酮类药物的抗菌机制主要是抑制DNA回旋加速器酶的细菌DNA分子的长度一般超过1000m，要编入更小规模(12m )的细菌细胞需要形成负的超螺旋结构。 但是，负的超螺旋结构在细菌DNA复制和转录时必须先解开，形成过剩的正的超螺旋DNA。 DNA回旋加速器酶的功能是恢复负的超螺旋结构。 DNA回旋加速器酶是由两个a亚基和两个b亚基组成的四聚体，a亚基先切开正的超级螺旋的后链，b亚基与ATP结合催化水解，切开DNA的前链后移动，a亚基关闭该切开、喹诺酮类药物作用于DNA环孢素a亚基，通过抑制其切口和封口功能抑制DNA的合成，最终导致细菌死亡。 2、作用于DNA拓扑异构酶的近年来，喹诺酮类药物的作用目标除了细菌DNA回旋酶外，还含有DNA拓扑异构酶。 拓扑异构酶是由两个c亚基和两个e亚基组成的四聚体，在DNA复制后期姐妹染色体的分离过程中起着重要的作用。 其中，c亚基负责DNA的切断和再结合的e亚基催化ATP水解和DNA前链的后移。 喹诺酮类对革兰氏阳性菌主要作用于拓扑异构酶。 对于大多数革兰氏阴性菌，DNA回旋加速器酶是喹诺酮类药物的作用目标。 真核细胞不含有DNA回旋加速器酶，但含有拓扑异构酶，喹诺酮类药物在高浓度下有抑制作用。 【耐药性】，细菌对喹诺酮类的先天性耐性频度极低，但后天获得耐性正在迅速进行。 抗性机制包括：1.靶突变细菌DNA回旋加速器酶a亚基变异，对喹诺酮类亲和性降低。 2 .细胞膜透过性降低外膜孔蛋白OmpF的基因失活，特异孔蛋白的表达减少，细菌细胞膜透过性降低，喹诺酮类的菌体内蓄积量减少3 .积极增强norA基因的高表达，借此增加泵蛋白的表达，药物引出菌体喹诺酮类抗药性本质上是由染色体突变引起的，进入的发现也可以通过质粒进行。细菌长期暴露于药物的次抗菌浓度下，喹诺酮类耐药性株增加，耐药性稳定，难以恢复敏感性，同时出现对他培南胱氨酸的交叉耐药性，而不出现对头孢噻烷、头孢哌酮、阿米卡星、哌拉西林的交叉耐药性。 【体内过程】、吸收：大部分品种口服吸收快、完全，12h内达到血中峰值浓度，除诺沙星和环丙沙星外，其馀药物吸收量均达到剂量的80%100%。 喹诺酮类也可以使二价和三价阳离子，例如钙、镁、锌等络合，所以不能和含有这些离子的食品和药物一起服用。 喹诺酮类口服吸收良好，生物利用度高，体内组织浓度比血中浓度高。 分布：血浆蛋白结合率低，组织和体液分布广。 氧氟沙星、诺沙星和环丙沙星通过正常或炎症性脑膜进入脑脊液，达到有效的治疗浓度。 左氧氟沙星具有很强的组织通透性，可以在细胞内实现有效的治疗浓度。 去除：大多以原形从肾脏排出，从氧氟沙星、诺沙星和环丙沙星尿中排出的量约为11%44%，剩下的药物约为50%90%。 氧氟沙星与环丙沙星在胆汁中的浓度远远超过血中浓度。 氧氟沙星的t1/2最长，达到30h，而诺沙星和环丙沙星较短。 【临床应用】，目前临床上主要应用抗菌活性强、毒性低的第三代氟喹诺酮类和第四代喹诺酮类药物。 可用：对单纯性膀胱炎的疗效接近100%，慢性复杂性尿路感染的有效率达到70%-90%，前列腺炎的有效率达到50%-70%。 1、泌尿生殖道感染尿中药物浓度能够抑制泌尿生殖系统常见病原菌，如大肠菌、淋菌、肠球菌和其他g肠杆菌科病原菌，可用于治疗膀胱炎、尿道炎、急慢性肾盂肾炎、淋病、阴道炎、宫颈炎和前列腺炎等。 环丙沙星、氧氟沙星优先。 2、肠道感染和伤寒喹诺酮类对感染性腹泻的病原菌有强有力的杀菌作用，不易对肠道常见的感染菌产生耐药性，也不易发生肠道菌群紊乱。 治疗感染性腹泻的首选药物对细菌性痢疾、沙门氏菌肠炎、旅游者腹泻、曲霉肠炎的治疗效果良好。 伤寒的治疗尤为突出，单独口服不需要并用其他药物，是治疗多药耐药性伤寒和慢性带菌者的第一药物。 3、呼吸道感染对呼吸道常见病原菌如流感菌、肺炎杆菌、沙门氏菌、支原体有很好的抗菌活性，对肺炎链球菌和绿脓菌虽然活性差，但仍有中度作用。 治疗咽炎、扁桃体炎、支气管炎、支气管扩张感染和肺炎的有效率为65%-91%。 严重感染适合静脉给药。 肺脓肿、吸入性肺炎等并发厌氧菌感染者的可能性很低，因此应该并用抗厌氧菌药。 4 .其他： G-杆菌引起的骨髓炎和骨关节感染。 G-杆菌引起五官科和皮肤软组织的伤口感染。 治疗立克次体、衣原体、钩端螺旋体引起的感染。 治疗军团病、结核病、麻风等。 【副作用】，喹诺酮类药物一般副作用轻微，特别是氟喹诺酮类副作用的发生率平均为5%，为很多患者所接受。 1、胃肠反应最多，与剂量大小有关。 平均发生率为3.8%。 主要出现中上腹部不适、食欲减退、腹痛、恶心、呕吐、腹泻等，停药后可以恢复。 2 .神经系统反应平均发生率为1.8%，仅次于胃肠反应。 一般出现在吃药后的2-3d，停药后症状消失。 表现出头晕、头痛、失眠、焦虑、焦躁、幻视。 重症少见的人有颤抖、痉挛、癫痫。 3 .变态反应平均发生率为0.6%，出现神经血管性浮肿、皮肤瘙痒、皮疹、眼睑和球结膜充血，过敏。 偶尔能看到过敏性休克。 4 .软骨组织损害对幼龄实验动物造成主要负荷关节损害。临床上可引起关节肿胀、肌腱炎、关节痛、肌肉痉挛、肌腱破裂，停药后症状减退。 只要没有严格的特征，一般不对孕妇和孩子使用喹诺酮类药物。 5 .其他：个别出现心率紊乱等。 如果迅速给药，可能会发生高血压和低血压。 实验室检查有白细胞减少、转氨酶上升、血清尿素氮/肌酐上升。 【喹诺酮类药物应用上的注意事项】、1、喹诺酮类过敏、严重的肝、肾功能不全、CNS本来的病变(痉挛、癫痫史)无效。 2、孕妇和骨骼不发达的小儿不应该应用的乳妇在应用这种药物时，必须停止哺乳。 喹诺酮类药物抑制了咖啡因、华法林、茶碱等在肝脏中的代谢，同时这些药物会增加血药浓度从而引起副作用。 4 .喹诺酮类药物可与一些金属离子络合以减少肠道吸收，所以应避免与抗酸药和抗贫血药同等服用。 5 .喹诺酮类药物的吸收受H2受体阻滞药的影响，不可并用。 与类固醇避孕药并用可以降低避孕效果。 6 .尿碱化药可减少喹诺酮类药物在尿中的溶解度，引起结晶尿和肾毒性。 7 .呋喃唑酮能拮抗喹诺酮类药物对泌尿管感染的作用。 与以往品种相比，喹诺酮类有以下优点： 1、抗菌光谱广，作用于g、G-菌。 2 .抗菌活性强，是杀菌剂，可与第三代头孢菌素匹敌。 3、对细胞内趋化作用强，临床重要性增强的细胞内菌，如军团菌、支原体、支原体菌、沙门菌属(特别是伤寒菌)有很好的作用。 4、口服吸收好，生物利用度高，半衰期长，蛋白结合率低，服药次数减少，使用方便。 5 .副作用少，耐性好。 根据以上特点，喹诺酮类药物成为抗感染药中发展最快的药物，其生长速度大大超过青霉素类和头孢菌素类，在抗感染药中占有非常重要的地位。 喹诺酮类药物具有广泛的临床应用前景。 但是，在长期使用药品的过程中，存在细菌耐性的问题，特别是金葡萄菌和绿脓菌的耐药性在比较短的时间内迅速上升的问题。 对g菌的作用一般比不上g菌。 有中枢神经系统的毒性。 【喹诺酮类药物主要不足】由于可能引起关节软骨组织的损害，不主张广泛用于儿科感染，目前儿科药物对以下适应证有严格的控制。 囊性纤维化病变儿童的肺、支气管感染； 预防中性粒细胞减少症患儿感染预防鼻咽部脑膜炎球菌带菌者抗药性菌的尿路感染感染常用抗菌耐药性菌。 【代表性药物及其应用】，诺氟沙星(别名氟哌酸)是第三代中第一种氟喹诺酮类药物，具有广谱抗菌作用，体外对多药耐药菌也有抗菌活性。 对青霉素抗性淋病菌、流感菌、卡他莫拉菌也有良好的抗菌作用。 很多厌氧菌都有耐性。 口服吸收率仅为35%45%，粪便排放量达到最高剂量的53%，肾脏和前列腺的药物浓度分别达到血药浓度的6.6倍和7.7倍，胆汁浓度也明显高于血药浓度。 临床主要用于肠道和泌尿生殖器官的感染，效果良好，也可用于治疗皮肤和软组织感染、眼部感染等。 环丙沙星(环丙沙星、环丙沙星)、抗菌光谱与诺沙星相似。 口服吸收快但不完全，可广泛分布在多个组织和体液中达到有效的治疗浓度，胆汁中的浓度可超过血中浓度，脑膜炎中脑脊液中浓度可达到血中浓度的37%。 t1/2为3.34.9h。 对革兰阴性杆菌的体外抗菌活性高，对绿脓菌、肠球菌、肺炎球菌、葡萄球菌、链球菌、军团菌、淋菌和流感菌的抗菌活性也高，对某些抗氨基糖苷类和第三代头孢菌素类的抗性株有抗菌活性。临床上主要治疗敏感菌引起的泌尿管、胃肠、呼吸道、骨关节、腹腔及皮肤软组织等感染。 常见的胃肠反应，还出现神经系统症状，可见过敏、关节痛、短暂转氨酶升高。 静脉滴注时血管局部有刺激反应。 第二节磺胺类抗菌药一、磺胺类抗菌药的共性，【概要】，磺胺类在临床上使用60多年，抗菌谱广，疗效确切，性质稳定，廉价，使用方便，特别是TMP在临床上使用后，磺胺类药物的疗效磺胺类药剂是广域抗菌剂。 对g和G-菌有良好的抗菌活性，敏感菌株有化脓性链球菌、肺炎球菌、脑膜炎球菌、淋球菌、流感菌、鼠疫菌、大肠菌、特异变形菌、苔藓菌属、衣原体、性病淋巴肉芽肿衣原体、放线菌、肺囊虫、疟疾原虫等。【药理作用】，由于叶酸不能透过细菌的细胞膜，很多细菌不能利用现成的叶酸，所以必须依赖自己的二氢叶酸合成酶催化蝶泳和对氨基苯甲酸(PABA )，生成谷氨酸盐和二氢叶酸，在二氢叶酸还原酶的作用下转化为四氢叶酸【作用机理】，氨基磺酸类药物与PABA结构相似，能够与PABA竞争二氢叶酸合成酶，从而阻止细菌二氢叶酸的合成，然后减少四氢叶酸的合成，抑制细菌增殖。 因为宿主细胞利用从食物中得到的叶酸还原成四氢叶酸，而不需要二氢叶酸合成酶，所以磺胺类药物不影响人体细胞叶酸代谢。 细菌对磺胺类的耐药性是由质粒转移或随机突变引起的。 耐药性通常是不可逆的，其原因是细菌二氢叶酸合成酶变异或质粒转移，与磺胺类的亲和性下降，无法与PABA有效竞争。 某种耐药菌株降低了对磺胺类的渗透性。 细菌通过选择和突变产生更多的PABA，减弱了磺胺类对二氢叶酸合成酶的抑制作用。 【耐化学药品性】，1 .吸收：适用于很多全身的磺胺类药剂容易经口吸收，吸收率通常在90%以上，各药剂只有吸收速度不同。 2 .分布：磺胺嘧啶类血浆蛋白结合率不同，除磺胺嘧啶为20%25%以外，其中大多数为80%90%。 能广泛渗透到全身组织、胸膜液、腹膜液、滑膜液、房水、唾液、汗液、尿、胆汁等各种细胞外液中，但不能侵入到细胞内液中。 可以通过血液脑屏障进入脑脊髓液。 也可以进入母乳中或通过胎盘屏障。 【体内过程】，3 .代谢：主要在肝脏被乙酰化代谢，代谢产物没有抗菌活性。 柳氮磺吡啶从肠道菌群分解为磺胺嘧啶和5-氨基水杨酸盐，前者具有抗菌活性，后者具有抗炎作用，用于治疗炎症性肠道疾病。 4 .排泄：原形药和乙酰化代谢产物主要通过肾小球过滤排出，部分药物能从肾小球再吸收。 1、肾脏损害、【副作用】，磺胺及其乙酰化产物在尿中的溶解度低，形成结晶沉淀，出现结晶尿、管状尿、血尿等。 结晶沉淀的发生与尿中药物的浓度和溶解度有关，溶解度与尿的pH值有关。 增加饮水量，使尿碱化可以减少肾脏损害。 2 .过敏反应，3 .血液系统反应，多种多样，有皮疹、药物热、血管神经性水肿、剥离性皮炎、感光性皮炎、溶血性贫血。 抑制骨髓，出现粒细胞减少和血小板减少。 缺乏6-磷酸葡萄糖脱氢酶的患者容易出现溶血性贫血。 5 .核黄疸，6 .另外，消化道反应也可引起肝损伤，出现黄疸、肝功能减退，严重者可引起肝坏死。 新生儿肝酶系统发育不完全，磺胺类药物与胆红素竞争血浆蛋白结合部位，提高游离胆红素，易发生高胆红素血症和核黄疸。4、神经系统反应：头晕、头痛、枯萎、失眠等【磺胺药物的分类】，1、对全身应用磺胺，(1)短效类磺胺异恶唑，磺胺嘧啶t1/2为2-4h，(2)中效类磺胺甲恶唑(SMZ )，和长效类磺胺多辛，t1/2为150-200h，2，部分应用磺胺类，不易经口吸收，用于肠道手术前的感染预防，(2)磺胺甲酮、磺胺嘧啶银用于大面积烧伤。 (3)磺胺嘧啶用于眼科。 另一方面，甲氧西林(Trimethoprim，TMP )强力细菌二氢叶酸还原酶抑制剂，其抗菌光谱与磺胺类相似，通常与有效磺胺类制剂磺胺甲恶唑(SMZ )