沈阳药科大学 药剂学 包合技术

.第二节封装技术，第一，概述封装(嵌入)是一个分子包裹在另一个分子的孔结构中形成的复合物。耦合过程是物理过程，不是化学过程，这种耦合不是以化学键为特征，而是属于一种非耦合复合体。带包合作的外侧分子称为主分子，包裹在主分子空间的小分子物质称为客体分子(guestmolecule或enclosedmolecule)。包类型：管包：管或管空骨架，由其他分子填充的分子组成。尿素、环糊精、硫脲、脱氧胆酸等都可以形成客户分子和管状混合物。特定表面活性剂形成分层教团。药物进入讲台时形成分层混合物。例如，钾月桂酸溶解乙苯时，乙苯存在于表面活性剂亲油体系层之间，可以形成分层混合物。非离子表面活性剂使维生素a棕榈酸可用，其结构也可以视为分层混合物。笼状粘结剂是客人分子进入由几个主分子组成的笼状晶格制成的包。空间完全封闭，包装过程非化学结合，结合物的形成主要取决于主分子和客体分子的大小。单分子包：单分子包由单主分子和单宾分子形成包。例如，环糊精(CD)通常用作具有管状孔的单个主分子。分子筛或含聚合物材料：此类含化合物主要为沸石、糊精、二氧化硅等。原子排列成三面体补偿：形成笼或圆柱腔，包裹住宾分子，形成聚合物复合物。2，包合物，(1)环糊精环糊精(Cyclodextrin，CD)是通过酶水解环获得的6-12个葡萄糖分子连接的环寡糖化合物。典型的环糊精通过-1，4苷结合，有6(或7，8)个葡萄糖分子，分别称为-CD、-CD、-CD。-CD的环形配置，CD的分子结构比较特殊，像窄而中空的环一样，分子中的伯海德(6-OH)位于环的窄边上，2-3-oh则位于宽边上。环外是亲水表面，内是一定大小的手性水管腔，可以根据空腔大小进行分子识别。CD对酸性不稳定，在碱、热和机械作用下相当稳定。与特定有机溶剂共存时，可以形成复合物并沉淀。CD在不同溶剂中可根据溶解性分离。环糊精包合药物的三维结构，伯羟基，二级羟基，-CD在室温下水的溶解度只有1.85%(w/v)，其水溶性远低于无环寡糖异构体。原因是-CD是晶体，晶格高，水溶性差异；-CD的二次羟基形成分子内氢键，降低与周围水分子形成氢键的可能性，使水溶性下降。使-CD分子化学转化，破坏-CD的晶格结构(将晶体转变为溶于水的无定形结构)；减少取代反应等二次羟基的数量，可以大大提高-CD的水溶性(例如-CD衍生物的水溶性大)。各种环糊精的一般特性，-CD在不同温度的水中溶解度，(b)环糊精衍生物，在-CD的气缸两端有7个伯羟基和14个二次羟基，因此其分子内(或分子之间)的氢键阻止水分子的水合作用，使-CD水溶性变小。如果将甲基、乙基、羟丙基、羟乙基等基团引入-CD分子，使其与羟基丙基-CD的形成等羟基烷基化，则可以破坏分子内氢键的形成，从而使-CD的理化性质，尤其是水溶性发生重大变化。-环糊精衍生物、衍生化反应类型，烷基化：在40OC条件下生成甲基化衍生物，如-CD和硫酸二甲酯(或溴甲烷):二甲基-CD或三甲基-CD；羟基烷基化：碱性条件下-CD和环氧丙烷的缩合反应产生非晶水溶性2-羟丙基-CD。盆地支链-CD衍生化：异淀粉酶对-CD和麦芽糖的作用能产生6-O-麦芽糖-CD。第三，包合作用的影响因素，(a)药极性的影响，(2)药物和环糊精的比例，(3)包合作用竞争，(a)药物极性的影响，在环糊精的空腔中，非极性宾分子容易与疏水空腔相互作用，因此疏水药物、非降解药物容易包裹。(b)药物和环糊精的比例，包含的化合物不仅可以在水和有机溶剂中形成，还可以在固体状态下形成。当粘结剂以溶液状态存在时，宾分子在主分子的孔内。如果粘结剂作为晶体存在，则宾分子不必全部在孔内，也可以在晶格间隙内。一般来说，当主分子和宾分子的摩尔比为1:1时，会形成更稳定的单分子化合物。(c)，包合作竞争，包化合物是水溶液(或含有少量乙醇的水溶液中)和分子药物的动态平衡状态：CD GCDG，KRKD，表达式中：KR是结合速度常数，KD是解离速度常数。从形式上可以看出，环糊精CD的浓度越高，产生的包合CDG就越多，最终客人g几乎完全被包合(达到饱和状态)。其他物质或有机溶剂在制造粘结剂时，可以与客户分子进行竞争包装(或替代原来包里的药品)，从而影响结合效果。4、常用包含技术(方法)，饱和水溶液研磨超声波冷冻干燥喷雾干燥方法液体-液体或气-液方法(最常用的方法是前三种)，在一定温度和一定条件下混合环糊精饱和水溶液和药物或挥发油，包括振动、冷藏、过滤、干燥、环糊精准备条件：影响混合比的主要因素是投资费、混合温度、混合时间、混合方法等。当分子是油的时候，一般认为投资比-CD:油=6333691时，包装效果更理想。包结合时间30分钟以上。(2)在研磨法、环糊精中加入2-5倍左右的水，添加研究用分子量，在研磨机中充分搅拌，磨成明胶，经过低温干燥、溶剂清洗、干燥后，可以得到捕集。工业化的大批量生产中，现在用胶体磨法制造粘结剂。(3)用超声波法，将客户分子药放在环糊精饱和水溶液中，混合后用超声波处理冲洗、干燥、立即稳定沉淀溶剂的包。(4)冷冻干燥法和喷雾干燥法在热干燥过程中容易分解，对于溶于水的药物，可以采用冷冻干燥法制造包装物。喷雾干燥法适用于热发生稳定，不溶性或疏水药物。5，包合物的验证方法，(1) x射线衍射法，(2)红外光谱，(3)核磁共振谱，(4)荧光光谱，(5)圆2色谱，(6)热分析，(7)薄层色谱，(8)，(a) x射线衍射法，x射线衍射法是识别晶体化合物的常用技术，每种晶体材料在同一角度有不同的晶体表面间距，并显示衍射峰。例如，在萘普生(NAP)的包识别中，机械混合物显示萘普生和-CD的衍射谱重叠，包的衍射峰很小，强度小，宽度宽(见图18-11)。图18-11NAP及其-CD的包结合等的X射线光谱1.NAP2.-CD3。机械混合物4。合并包，(b)红外光谱法证明，根据用于比较药物结合前后在红外区域吸收特性的吸收峰的变化(吸收峰的减少、位移或消失)，药物可以与环糊精生成的包合，确认内容物的结构。可以分别制作药物、环糊精、机械混合物、包合化合物的红外吸收光谱进行比较。该方法主要用于含羰基药物的含化合物检测。(c)核磁共振谱，核磁共振谱利用碳原子的化学位移大小推断包的形成。根据药物的化学结构，可以选择使用碳谱和氢谱。通常，对于含有芳环的药物，可以使用1 HNMR。没有芳环的药可以使用13CNMR。(4)荧光光谱是比较药物和包含物质的荧光光谱，根据荧光曲线、吸收峰的强度和位置变化来判断包是否形成。例如图18-12所示的氯米帕明和-CD及DM-CD盐酸复合物的荧光光谱。在形成盐酸氯米帕明和包含环糊精的化合物后，350nm附近的荧光强度显著增加。图18-12 CIP-CD系统的荧光光谱1.cip 2.cip-cd3.cip DM-CD。(4)圆2色谱，由于平面偏振通过光学活性物质时吸收偏振的现象，左侧旋转圆偏振和右侧旋转圆偏振光的能量(即振幅)不同，这称为圆二色性。左右旋转圆偏振光的振幅不同，因此合成偏振光是椭圆形的轨迹。对于圆二色性物质，如果以不同波长测量椭圆率q，并将q绘制为纵坐标，将波长绘制为横坐标，则可以得到具有峰值尖端和峰谷(称为cotton效果曲线)的曲线。当药物处于光学活性时，它们分别用作药物和包含化合物(-CD是对称分子，没有圆二色性)的Cotton效应曲线(圆二色谱)，可以在曲线形状上确定是否形成包。维生素a酸溶于二甲基亚砜，有明显的圆二色性，形成化合物后没有圆二色性。(6)热分析、热分析中的差热分析(DTA)和差扫描热量表(differentialscarningcalorimetry，DSC)是确定软件包是否形成的一般检测方法。在识别时，分子药物、环糊精、包含物质和物理混合物的DTA曲线可以根据DTA曲线上吸收峰和温差的变化，指示组合物是否形成。(7)薄层色谱，选择适当的溶剂系统，药物和包在相同的条件下展开，药物和-CD完全形成贴现，包不包括纯药物的展开斑点。(8)通过紫外分光光度计，可以从吸收棒的位置和高度判断结合物是否生成。判断紫外线-可见光吸收曲线是否有各向同性吸收点。图18-15对硝基苯