细菌耐药与抗菌药物的合理应用.ppt

,细菌耐药与抗菌药合理应用,药物种类作用机理抗菌活力-内酰胺类抑制菌细胞壁后期合成繁殖期杀菌剂糖肽类中期合成同上磷霉素类早期合成同上氨基糖苷类抑制细菌蛋白质合成静止期杀菌剂大环内酯类同上快效抑菌剂四环素类同上快效抑菌剂林可霉素类同上快效抑菌剂氯霉素类同上广谱抑菌剂恶唑烷酮类（oxazolidinine）同上窄谱低抑高杀链阳菌素类（Streptogramins)同上窄谱低抑高杀利福霉素类抑制细菌RNA合成静止期杀菌剂喹诺酮类抑制细菌DNA合成静止期杀菌剂磺胺类抑制细菌叶酸、DNA合成静止期抑菌剂,抗菌药物种类及其作用机理,抗菌药物作用机制,叶酸,内酰胺类,万古霉素,氨基糖苷类四环素红霉素氯霉素克林霉素,多粘菌素,喹诺酮类,利福霉素类,磺胺类,1,6,4,3,5,DNA,RNA,核糖体,-内酰胺类（-lactam）抗生素,青霉素类头孢菌素类非典型-内酰胺类,青霉素类,青霉素G半合成青霉素类半合成耐酶青霉素半合成广谱青霉素复合青霉素,一种半合成广谱青霉素加上一种半合成耐酶青霉素阿莫西林250mg+双氯西林125mg半合成广谱青霉素加上一种-内酰胺酶抑制剂,青霉素G的抗菌谱与适应症,耐酸青霉素青霉素V(penicillinV)Grampositive(S.pneumoniae,enterococcus),耐酶青霉素类苯唑西林(oxacillin)氯唑西林(cloxacillin)双氯西林(dicloxacillin)S.aureus,广谱青霉素氨苄西林(ampicillin)阿莫西林(amoxicillin)匹氨西林(pivampicillin),抗铜绿假单胞菌广谱青霉素类羧苄西林(carbenicillin)哌拉西林(piperacillin)呋苄西林(furbenicillin)阿洛西林(azlocillin)美洛西林(mezlocillin)P.aeruginosa,otherGNRs,Clearance:predominantlyrenal,头孢菌素类抗生素,第一代：注射用：头孢噻吩（cefalothin）头孢唑啉（cefazolin）头孢硫脒（cefathiamidine）头孢替唑（Ceftezole）口服：头孢氨苄（cefalexin）头孢羟氨苄（cefadroxil）注射和口服用：头孢拉定（cefradine）(S.aureus,Streptococci),第二代：注射用：头孢呋辛（cefuroxime）头孢孟多（cefamandole）头孢替安（cefotiam）头孢尼西（cefonicid）头孢雷特（ceforanide）口服：头孢呋辛酯（cefuroximeaxetil）头孢克洛（cefaclor）(H.influenzae,Moraxella),头孢菌素类抗生素,第三代（注射用）：(CSFpenetration,iv)头孢噻肟（cefotaxime）头孢唑肟（ceftizoxime）(GNRs,notP.aeruginosa)头孢曲松（ceftriaxone）(Streptococci,GNR)头孢地秦（cefodizime）头孢他定（ceftazidime）(P.aeruginosa,GNRs)头孢哌酮（cefoperazone）头孢匹胺（cefpiramide）头孢甲肟（cefmenoxime）头孢磺啶（cefsulodine）,口服：头孢克肟（cefixime）头孢特仑酯（ceferampivoxil）头孢他美酯（cefetametpivoxil）头孢布烯（ceftibuten）头孢地尼（cefdinir）头孢泊肟酯（cefpodoximepivoxil）第四代（ivnosocomialinfections)头孢匹罗（cefpirome）头孢吡肟（cefepime）头孢利定（cefelidin）(GNR,P.aeruginosa,S.aureus),其他-内酰胺类抗生素,碳青霉烯类亚胺培南(imipenem)美罗培南(meropenem)帕尼培南(panipenem)(Verybroadspectrum),头霉素类头孢西丁(cefoxitin)头孢美唑(cefmetazole)头孢替坦(cefotetan)头孢拉宗(cefbuperazone)头孢米诺(cefminox),氧头孢烯类拉氧头孢(latamoxef)氟氧头孢(flomoxef),单环-内酰胺类氨曲南(aztreonam)卡芦莫南(carumonam)(Gramnegativeonly),-lactams-lactamaseinhibitorcombinations阿莫西林-克拉维酸哌拉西林-他佐巴坦,其它-内酰胺类抗生素(一),头霉素类抗需氧菌作用与头孢菌素类似对厌氧菌作用强适用于需氧、厌氧的混合感染，如盆腔、腹腔、妇科感染常用品种：头孢西丁、头孢美唑、头孢米诺,碳青霉烯类抗菌谱最广，抗菌作用最强对嗜麦芽窄食单胞菌及洋葱假单胞菌作用差常用品种：亚胺培南、美洛培南。美洛培南中枢神经系统不良反应少见。,其它-内酰胺类抗生素(二),单环-内酰胺类：对G-菌包括绿脓有强效，对G+菌、厌氧菌无效。主要品种：氨曲南（君刻单）氧头孢烯类：拉氧头孢（噻吗灵）、氟氧头孢,头孢菌素类抗生素的基本特点,头孢菌素类抗生素的不良反应,过敏反应胃肠道反应低凝血酶原血症头孢哌酮、拉氧头孢戒酒硫样反应头孢哌酮、拉氧头孢、头孢唑肟,大环内酯类抗生素,红霉素（erythromycin）克拉霉素（clarithromycin）阿奇霉素（azithromycin）罗红霉素（dirithromycin）,大环内酯类的特性,蛋白质合成抑制剂(细菌核糖体50S亚基)细胞内浓度高(阿奇霉素克拉霉素红霉素)阿奇霉素和克拉霉素与红霉素不同:广谱抗菌活性血清半衰期较长胃肠道耐受性较好药物相互作用较少(阿奇霉素),氟喹诺酮类抗菌药物,氧氟沙星环丙沙星培氟沙星洛美沙星氟罗沙星左氧氟沙星四代：莫西沙星加替沙星：人工合成的四代，可用于万古无效的MRSA。,对G+，G-菌均有较强的作用，对厌氧菌也有一定的作用。,氨基糖苷类抗生素,抗肠杆菌科,假单胞菌庆大霉素奈替米星,依替米星，阿米卡星妥布霉素(espP.aeruginosa)抗分支杆菌链霉素,阿米卡星,卡那霉素抗肠球菌(withampicillin)庆大霉素抗原生动物(阿米巴病,隐孢子虫病)巴龙霉素抗淋球菌大观霉素,氨基糖苷类的不良反应,肾毒性耳毒性风险因素:年龄,遗传因素耳蜗听神经损害链霉素;庆大霉素妥布霉素阿米卡星前庭神经损害(老年人多见)神经肌肉阻断抑制突触前膜Ach的释放少见,减慢滴注速度可预防,其它抗菌药物,磷霉素：是化学合成的广谱抗生素、作用于细胞壁合成的早期，分子量180，无抗原性，很少引起过敏。万古霉素（去甲万古霉素）对G+菌有强效，尤其对MRSA、MRSE。对G-菌无效。注意滴注速度，滴速过快可引起红人综合症。替考拉宁：新的糖肽类抗生素，半衰期长（27-37h），一天一次给药，仅用于G+菌感染。,Thetimemaycomewhenpenicillincanbeboughtbyanyoneintheshops.Thenthereisthedangerthattheignorantmanmayeasilyunder-dosehimselfandbyexposinghismicrobestonon-lethalquantitiesofthedrugmakethemresistant.,In1929Flemingsaid:,抗菌药物过度使用导致,卫生资源浪费细菌耐药性增加医院感染问题严重,一、细菌耐药性,细菌耐药性（bacterialresistance）是指细菌对抗生素不敏感的现象，产生原因是细菌在自身生存过程中的一种生物进化与自我保护的特性。,明显加重医药费用负担，甚至出现了无药可用的细菌感染!,医院内耐药菌株的变迁,1920,1970,1960,2000,链球菌,葡萄球菌,阴性杆菌,MRCNS,MRSA,VRE,念珠菌属,AmpC,1990,耐药G+菌的历史和现状,1941年临床医生用青霉素治疗葡萄球菌感染时，所有菌株对青霉素均敏感，但到40年代末耐青霉素的葡萄球菌已占60；甲氧西林于1959年面世，至1960年，欧洲已爆发多起耐甲氧西林金葡菌（MRSA）引起的院内感染；我国直至1993年才在北京协和医院细菌室分离出第一株MRSA。附：葡萄球菌耐药史青霉素耐药甲氧西林耐药（MRSA)糖肽类耐药(耐万古）恶唑烷酮耐药（目前还未发现）,2006-2007年度卫生部全国细菌耐药监测结果,金葡、表葡和溶葡菌对不同药物的耐药率（R）,我国细菌耐药趋势,我国金黄色葡萄球菌耐药变迁图,我国细菌耐药趋势,“Methicillin-resistantStaphylococcusaureusclinicalstrainwithreducedvancomycinsusceptibility”,4montholdwithS.aureussternalwoundinfectionVancomycintherapyunsuccessfulafter6weeksS.aureusMICtoVancomycin=8g/ml,JAntimicrobChemother,1997,常见耐药G+菌介绍,1、MRSA：往往引起重症肺炎、脓毒血症等，治疗上一定要做到早期确诊、早期干预应用有效药物。目前对MRSA有效的药物有万古、替考拉宁、利奈唑胺等2、MRSE：在皮肤科和有深静脉置管、插管病史的患者较多见，在诊断由MRSE引起的败血症时，最重要的问题是在采血标本时注意皮肤彻底消毒。最好取两个部位的标本。目前的药物有万古、利奈唑胺等,常见耐药G+菌介绍,3、肺炎链球菌：是CAP最重要的致病菌，危害很大。尤其在老年人患流感继发耐药肺炎链球菌感染后，往往发展为重症肺炎。成人CAP中，耐药链球菌比例占3040%左右，耐药程度不高，大剂量的青霉素仍然有效。疗效不佳时可以选择第三代头孢及喹诺酮等，有时也需要加用万古霉素和一些新的抗G+菌的药，如利奈唑胺等。,社区获得性肺炎患者的细菌学,0,5,10,15,20,25,30,肺炎链球菌,肺炎衣原体,病毒,肺炎支原体,军团菌属,流感嗜血杆菌,革兰阴性菌,鹦鹉热衣原体,伯奈德衣原体,金黄色葡萄球菌,卡他莫拉菌,其它,WoodheadMA,1998,资料来源于10个国家26个前瞻性研究(5961例),耐药率（%）,N=214,N=564,N=410,中国肺炎链球菌对青霉素耐药的发展趋势,*王辉等，中华结核和呼吸杂志2004年3月第27卷第3期，155-160,中国5家医院阿奇霉素对肺炎链球菌MIC值分布,MIC(ug/ml),*王辉等，中华结核和呼吸杂志2004年3月第27卷第3期，155-160,75%以上的菌株对阿奇霉素高水平耐药（MIC128ug/ml),I,S,R,N=410,耐药率（%）,常见耐药G+菌介绍,4、肠球菌：一半左右的粪肠球菌对青霉素、氨苄西林敏感。粪肠球菌如果对青霉素敏感，用万古的疗效反倒不如青霉素。屎肠球菌耐药率比较高，往往表现为多药耐药。目前的药物有万古、利奈唑胺等。,PercentNosocomialVancomycinResistanceamongEnterococci,粪肠球菌(blue)和屎肠球菌(pink)对不同药物的耐药率（R）,我国细菌耐药趋势,耐药G-菌的历史和现状,具有抗G-菌活性的青霉素类最早在1963年推向市场。临床上很快出现由质粒介导的-内酰胺酶耐青霉素菌。20世纪60、70年代发生了编码氨基糖苷类和耐甲氧苄啶的质粒传播，导致针对G-菌的青霉素类、氨基糖苷类和磺胺类被耐药。这种情况促进了喹诺酮类和头孢菌素类的开发。,抗菌药应用与耐药发展,20世纪80年代头孢菌素的结构改造（第3代头孢菌素），使针对G-菌的治疗获得了突破。但头孢菌素的广泛使用也筛选出了耐药性。这种耐药性包括随着第3代头孢菌素的使用而出现的高产AmpC内酰胺酶和超广谱内酰胺酶（ESBL）。,抗菌药应用与耐药发展,日益增长的ESBL和喹诺酮耐药性推动了碳青霉烯类抗生素的使用。接下来的问题是：这类药物对耐药生态学将会产生什么影响呢？当前,产碳青霉烯酶的肠杆菌存在地域性和罕见性。,我国大肠埃希菌耐药变迁图,我国细菌耐药趋势,20987株大肠埃希菌对常用抗菌药物的耐药率,耐药率(%),10533株肺炎克雷伯菌对常用抗菌药耐药率,耐药率(%),我国细菌耐药趋势,我国铜绿假单胞菌耐药变迁图,13720株铜绿假单胞菌对常用抗菌药耐药率,耐药率(%),7613株鲍曼不动杆菌对常用抗菌药耐药率,耐药率(%),治疗本院、本病区情况如何？,国内外耐药菌流行趋势要了解本院、本病区耐药菌的流行现状更重要！,基因水平蛋白质水平细胞水平染色体DNA改变作用靶位改变MRSAPRSPVREVRSA膜通透性下降耐药基因主动外排Tn生物膜形成质粒灭活酶、修饰酶产生ESBLs酶AmpC酶,二、细菌耐药性发生机理,抗生素对耐药菌的选择,细菌耐药性来源,固有耐药基因：突变抗菌药物选择压力Antibioticsselectivepressure获得性耐药基因：接合-质粒传播转化-自动吸收DNAr转导-噬菌体传播,1、细菌产生灭活酶:,内酰胺酶,细菌耐药机制蛋白水平,青霉素结合蛋白,青霉素,Drug,2.细菌改变靶位的结构,Drug,金黄色葡萄球菌产生新的PBP2a,青霉素结合蛋白2a,金葡菌改变靶蛋白结构，生成耐万古霉素靶蛋白,万古霉素,万古霉素,细胞外膜、细胞壁,细胞膜,OprD2,3.细菌细胞膜对药物通透性降低：绿脓、肺克的细菌外膜存在对不同药物的特异性通道。通道缺失或低表达会导致膜通透性减低。,Drug,Drug,喹诺酮大环内酯类亚胺培南,喹诺酮大环内酯类亚胺培南,外排泵排出通道(OprM),外膜,外周胞质,细胞质膜,外排泵(MexB),膜孔蛋白,Drug,4.增强药物外排细菌多重耐药的重要机制,耐药性特点,多重耐药（Multi-drugresistance，MDR）对不同作用机制的抗菌药物同时耐药如：青霉素类、氨基糖苷类、氟喹诺酮类耐药交叉耐药（Crossresistance）对作用机制相同的各品种药物同时耐药如：青霉素类、头孢菌素类、碳青霉烯类,美国动物用抗生素,AntibioticResistanceAGlobalHealthProblem,In1998,2,500tonsofantibioticswereproducedintheU.S.Abouthalfwasusedinhumansandmostoftheremainderwasusedinfarmanimals.Sincemostantibioticsarerelativelystable,theylikelyhavealonghalf-lifeintheenvironment,wheretheycanpromoteresistance.Somenosocomialpathogensarevirtuallyuntreatableduetoantibioticresistance:“ThePostAntibioticEra”.,耐药出现,抗菌药物滥用,使用,怪圈,抗菌药物应用与耐药,新抗菌药物,Post-antibacterialEra,抗菌药物对耐药菌的选择作用,药物种类和选择的病原体第三代头孢菌素耐万古霉素的肠球菌(VRE)产超广谱-内酰胺酶的克雷白菌耐-内酰胺类的不动杆菌艰难梭状芽孢杆菌喹诺酮类耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌（MRSA）耐喹诺酮的革兰阴性杆菌，包括铜绿假单孢菌,引自PatersonDLClinInfectDis2004;38(Suppl4):S341S345.,共选择机制,对X敏感(MICMIC（TMIC）TimeMIC40%50%（一般可达到满意杀菌效果）TMIC60%70%（能达到很满意杀菌效果）血药浓度高于MIC的时间即应达到给药间隙时间的40-50%,（2）浓度依赖性抗菌药物：包括喹诺酮类，氨基糖苷类，四环素，克拉霉素，阿奇霉素，甲硝唑。判定本类药物能否达到满意疗效的指证为：PK/PD：AUC/MIC(AUIC)或Peak/MICAUIC12.5Peak/MIC10-12.5AUC:曲线下面积(PK参数)Peak:血药峰浓度(PK参数)MIC:最低抑菌浓度(PD参数),抗生素PK/PD参数,T(h),Con.,Cmax/MIC,AUC/MIC,MIC,TMIC,不同药物不同浓度杀菌曲线,Time（h）,LogCFU,Tobramycin妥布霉素,Ciprofloxacin环丙沙星,Ticarcillin替卡西林,氨基糖苷类：具有抗生素后效应，推荐每天一次给药，以提高血药峰值浓度。喹诺酮类：则应适当提高给药剂量，严重感染应用400mg静脉滴注q12h,疗效更确切、更安全。,抗菌药选择时需考虑的因素,药物,感染部位浓度,对细菌MIC,结果,微生物学抗菌机制抗菌谱耐药性,药代动力学吸收、分布、代谢、排泄给药方案,药效学时间/浓度依赖型杀菌剂/抑菌剂组织渗透抗菌时效,临床效果细菌清除患者依从性耐受性时效价格,感染流行病学,细菌感染常见致病菌革兰阴性（G）菌革兰阳性（G）菌大肠埃希菌金黄色葡萄球菌肺炎克雷伯菌表皮葡萄球菌铜绿假单胞菌溶血性链球菌不动杆菌属肠球菌,常见高度耐药菌,金黄色葡萄球菌,结核杆菌,铜绿假单胞菌,不动杆菌,四、常见高度耐药菌的治疗,肺炎链球菌1.青霉素类全球范围内，青霉素耐药肺炎链球菌（PRSP）的检出率呈显著的地域性差异；我国肺炎链球菌绝大多数属于低度耐药菌株；青霉素或氨苄西林等-内酰胺类抗生素仍可作为我国CAP治疗的一线药物。,耐药率（%）,N=214,N=564,N=410,中国肺炎链球菌对青霉素耐药的发展趋势,*王辉等，中华结核和呼吸杂志2004年3月第27卷第3期，155-160,2.大环内酯类对大环内酯类抗生素的高耐药率是我国肺炎链球菌有别于他国的另一个重要耐药特性。据中国细菌耐药检测研究组2003监测：耐药率73.3，其主要机制为靶位改变及主动外排系统。曾有学者提出，克拉霉素、阿奇霉素等新型大环内酯类抗生素组织分布好，感染局部浓度高，但疗效如何，有待探讨。PRSP高度耐药菌株所致感染的治疗首选万古霉素,中国5家医院阿奇霉素对肺炎链球菌MIC值分布,MIC(ug/ml),*王辉等，中华结核和呼吸杂志2004年3月第27卷第3期，155-160,75%以上的菌株对阿奇霉素高水平耐药（MIC128ug/ml),I,S,R,N=410,耐药率（%）,肺炎链球菌经验治疗,青霉素敏感株(MIC0.1mg/L)大剂量青霉素或氨苄西林低度耐药或中介株(1mg/LMIC0.1mg/L)头孢曲松或头孢噻肟不伴有中枢神经系统感染者亦可选用大剂量青霉素（1000万u/d）或氨苄西林（阿莫西林）亚胺培南、头孢吡肟、头孢呋辛亦有效新氟喹诺酮类亦具良好作用高度耐药株(MIC2mg/L)万古霉素利福平或新氟喹诺酮类新氟喹诺酮类体外有效,(二)耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA),MRSA对氯霉素类、氟喹诺酮类、大环内酯类、氨基糖苷类、四环素类及磺胺类等均有较高的耐药率。对它的治疗主要应用万古霉素、去甲万古霉素和替考拉宁。,金葡、表葡和溶葡菌对不同药物的耐药率（R）,我国细菌耐药趋势,(三)耐万古霉素的金黄色葡萄球菌(VRSA）,2002年出现对万古霉素耐药的金黄色葡萄球菌目前13株以上耐药株。耐药机制复杂治疗:利奈唑胺或链阳霉素,(四)耐万古霉素的肠球菌(VRE),肠球菌感染主要是粪肠球菌(80%)和屎肠球菌(20%)。耐药机制是由于存在耐药基因VanA,VanB,VanC等目前尚无有效的治疗药物。VanA型：1.高剂量氨苄西林(氨苄西林/舒巴坦)+庆大霉素;2.环丙沙星+磷霉素钠+庆大霉素;3.克林沙星;4.链阳霉素对屎肠球菌有强大作用,对粪肠球菌差。VanB,VanC型：替考拉宁或加庆大霉素。,粪肠球菌(blue)和屎肠球菌(pink)对不同药物的耐药率（R）,我国细菌耐药趋势,(五)产超广谱-内酰胺酶(ESBLs)的革兰阴性菌,常见产ESBLs细菌为肺炎克雷伯杆菌、肠杆菌、枸橼酸杆菌、铜绿假单胞菌等。产ESBLs细菌治疗1.首选碳青霉烯类(亚胺培南、美洛培南、帕尼培南、比阿培南),严重者联合阿米卡星。2.次选-内酰胺酶抑制剂复合物(头孢哌酮/舒巴坦、哌拉西林/他唑巴坦、替卡西林/克拉维酸等)，联合阿米卡星或环丙沙星。3.还可酌选头霉素类(头孢西丁、头孢美唑、头孢替坦)、氧头孢稀类(拉氧头孢)。,我国细菌耐药趋势,我国铜绿假单胞菌耐药变迁图,产AmpC类诱导酶的革兰阴性菌,产AmpC类诱导酶细菌治疗1.首选亚胺培南（泰能）2.次选四代头孢（头孢吡肟）以上两类均可联合阿米卡星或环丙沙星,预防应用抗菌药应注意的原则,伤风感冒若无继发细菌感染指征，不应预防使用抗生素；2.除病人存在高危因素且继发感染对病人有严重影响甚至危及生命，一般慢性感染病人不采取预防应用抗生素的措施；3原则上广谱强效抗生素及刚上市不久的新品种不应作预防应用,4非污染的一般性非高危手术原则上不需预防应用抗生素；需实施围术期预防应用抗生素的外科，妇科手术应遵照围术期预防使用抗生素的方法进行,不应随意增加给药次数与天数；6不应依赖抗生素预防应用而