第3讲-生物材料VIP

生物材料,一、生物材料的概念,生物材料用于人体组织和器官的诊断、修复或增进其功能的一类高技术材料，即用于取代、修复活组织的天然或人造材料，其作用药物不可替代。生物材料能执行、增进或替换因疾病、损伤等失去的某种功能，而不能恢复缺陷部位。,生物医学材料的要求,一般而言，临床医学对生物医学材料有以下基本的要求：无毒性，不致癌，不致畸，不引起人体细胞的突变和组织细胞的反应；与人体组织相容性好，不引起中毒、溶血凝血、发热和过敏等现象；化学性质稳定，抗体液、血液及酶的作用；具有与天然组织相适应的物理机械特性；针对不同的使用目的具有特定的功能。,因此，生物医学材料指的是一类具有特殊性能、特种功能，用于人工器官、外科修复、理疗康复、诊断、治疗疾患，而对人体组织不会产生不良影响的材料。,二、生物材料的性能,指生物材料具备或完成某种生物功能时应该具有的一系列性能。根据用途主要分为:承受或传递负载功能。如人造骨骼、关节和牙等，占主导地位控制血液或体液流动功能。如人工瓣膜、血管等电、光、声传导功能。如心脏起博器、人工晶状体、耳蜗等填充功能。如整容手术用填充体等,1.生物功能性,指生物材料有效和长期在生物体内或体表行使其功能的能力。用于表征生物材料在生物体内与有机体相互作用的生物学行为。根据材料与生物体接触部位分为：血液相容性。材料用于心血管系统与血液接触，主要考察与血液的相互作用与心血管外的组织和器官接触。主要考察与组织的相互作用，也称一般生物相容性力学相容性。考察力学性能与生物体的一致性,2.生物相容性,3.力学性能材料要有合适的强度、硬度、韧性、塑性等力学性能以满足耐磨、耐压、抗冲击、抗疲劳、弯曲等医用要求。,4.耐生物老化性能材料在活体内要有较好的化学稳定性，能够长期使用，即在发挥其医疗功能的同时要耐生物腐蚀、耐生物老化。5.成形加工性能容易成形和加工，价格适中。,三、生物材料的分类,按材料功能划分：1、血液相容性材料如人工瓣膜、人工气管、人工心脏、血浆分离膜、血液灌流用吸附剂、细胞培养基材等；2、软组织相容性材料如隐形眼睛片的高分子材料，人工晶状体、聚硅氧烷、聚氨基酸等，用于人工皮肤、人工气管、人工食道、人工输尿管、软组织修补等领域；3、硬组织相容性材料如医用金属、聚乙烯、生物陶瓷等，关节、牙齿、其它骨骼等；4、生物降解材料如甲壳素、聚乳酸等，用于缝合线、药物载体、粘合剂等；5、高分子药物多肽、胰岛素、人工合成疫苗等，用于糖尿病、心血管、癌症以及炎症等。,按材料来源分类：1、自体材料2、同种异体器官及组织；3、异体器官及组织；4、人工合成材料；5、天然材料,根据组成和性质分为：1、生物医用金属材料2、医用高分子材料3、医用无机非金属材料,较优秀的生物医用金属材料有，医用不锈钢、钴基合金、钛及钛合金、镍钛形状记忆合金、金银等贵重金属、银汞合金、钽、铌等金属和合金。,1.生物医用金属材料,(1)医用不锈钢具有一定的耐腐蚀性和良好的综合力学性能，且加工工艺简便，是生物医用金属材料中应用最多，最广的材料。常用钢种有US304、316、316L、317、317L等。医用不锈钢植入活体后，可能发生点蚀，偶尔也产生应力腐蚀和腐蚀疲劳。医用不锈钢临床前消毒、电解抛光和钝化处理，可提高耐蚀性。医用不锈钢在骨外科和齿科中应用较多。,(2)钴基合金钴基合金人体内一般保持钝化状态，与不锈钢比较，钴基合金钝化膜更稳定，耐蚀性更好。在所有医用金属材料中，其耐磨性最好，适合于制造体内承载苛刻的长期植入件。在整形外科中，用于制造人工髋关节、膝关节以及接骨板、骨钉、关节扣钉和骨针等。在心脏外科中，用于制造人工心脏瓣膜等。,(3)医用钛和钛合金不仅具有良好的力学性能，而且在生理环境下具有良好的生物相容性。由于其比重小，弹性模量较其他金属更接近天然骨，故广泛应用于制造各种能、膝、肘、肩等人造关节。此外，钛合金还用于心血管系统。钛合金耐磨性能不理想，且存在咬合现象，限制了其使用范围。图是镍钛形状记忆合金血管支架,Ti-Ni记忆合金血管支架,2.生物医用高分子,按应用对象和材料物理性能分为软组织材料、硬组织材料和生物降解材料。其可满足人体组织器官的部分要求，因而在医学上受到广泛重视。目前已有数十种高分子材料适用于人体的植入材料。,软组织材料：故主要用作软组织，特别是人工脏器的膜和管材。聚乙烯膜、聚四氟乙烯膜、硅橡胶膜和管，可用于制造人工肺、肾、心脏、喉头、气管、胆管、角膜。聚酯纤维可用于制造血管、腹膜等。硬组织材料：丙烯酸高分子(即骨水泥)、聚碳酸醋、超高分子量聚乙烯、聚甲基丙烯酸甲脂（PMMA）、尼龙、硅橡胶等可用于制造人工骨和人工关节。降解材料：脂肪族聚醋具有生物降解特性，已用于可接收性手术缝线。,3.生物医用无机非金属材料,生物无机材料主要包括生物陶瓷、生物玻璃和医用碳素材料。按植入生物活体内引起的组织与材料反应，生物陶瓷分为:(1)近于惰性的生物陶瓷，如氧化铝生物陶瓷、氧化锆生物陶瓷、硼硅酸玻璃；(2)表面活性生物陶瓷，如磷酸钙基生物陶瓷、生物活性玻璃陶瓷；(3)可吸收性生物陶瓷，如偏磷酸三钙生物陶瓷、硫酸钙生物陶瓷。,生物活性玻璃陶瓷植入活体后，能够与体液发生化学反应，并在组织表面生成羚基磷灰石层，故可用于人工种植牙根、牙冠、骨充填料和涂层材料。与自然骨比较，生物活性玻璃陶瓷虽然具有较高的强度，但韧性较差，弹性模量过高，易脆断，在生理环境中抗疲劳性能较差，目前还不能直接用于承力较大的人工骨。,医用碳素材料：具有接近于自然骨的弹性模量。医用碳素材料疲劳性能最优，强度不随循环载荷作用而下降。无序堆垛的碳材料耐磨性理想。医用碳素材料在生理环境中较稳定，近于惰性，具有较好的生物相容性，不会引起凝血和溶血反应，特别适合于在生理环境中使用。医用碳材料已大量用于心血管系统的修复，如人工心脏瓣膜、人工血管。还可作为金属和聚合物的涂层材料。,4.生物医用复合材料,生物医用复合材料是由二种或二种以上不同材料复合而成的。按基材分为：高分子基、陶瓷基、金属基等生物医用复合材料。按增强体形态和性质分为纤维增强、颗粒增强、生物活性物质充填生物医用复合材料。按材料植入体内后引起的组织与材料反应分为：生物惰性、生物活性和可吸收性生物医用复合材料。右为具有活性涂层的钛合计人工齿示意图,Fig.Schematicdiagramofthescrew-shapedartificialtooth.,其中钴合金和聚乙烯组织的假体常用作关节材料；碳-钛合成材料是临床应用良好的人工股骨头；高分子材料与生物高分子（如酶、抗源、抗体和激素等）结合可以作为生物传感器。,5.生物医学衍生材料生物衍生材料是经过特殊处理的天然生物组织形成的生物医学材料，经过处理的生物衍生材料是无生物活力的材料，但是由于具有类似天然组织的构型和功能，在人体组织的修复和替换中具有重要作用，主要用作皮肤掩膜、血液透析膜、人工心脏瓣膜等。,四、生物材料的生物相容性,1.生物体对生物材料的响应宿主反应,A:血液反应1、血小板血栓；2、凝血系统激活；3、纤溶系统激活；4、溶血反应；5、白细胞反应；6、细胞因子反应；7、蛋白粘附；,B:免疫反应1、补体激活；2、体液免疫反应（抗原抗体反应）；3、细胞免疫反应。,C:组织反应1、炎症反应；2、细胞粘附3、细胞增殖（异常分化）4、形成蘘膜5、细胞质的转变,（1）生物学反应,（2）生物体对生物反应的变化,1.急性全身反应过敏、毒性、溶血、发热、神经麻痹等2.慢性全身反应毒性、致畸、免疫、功能障碍等3.急性局部反应炎症、血栓、坏死、排异等4.慢性局部反应致癌、钙化、炎症、溃疡等,2.材料在生物体内的响应材料反应,金属腐蚀聚合物降解磨损,生物机体作用于生物材料材料反应，其结果可导致材料结构破坏和性质改变而丧失其功能。可分为如下三个方面：,（1）金属腐蚀,生物体内的腐蚀性环境：（1）含盐的溶液是极好的电解质，促进了电化学腐蚀和水解；（2）组织中存在具有催化或迅速破坏外来成分能力的多种分子和细胞。将对生物金属材料产生腐蚀。,对于生物材料而言多为局部腐蚀，具体包括应力腐蚀开裂、点腐蚀、晶间腐蚀、腐蚀疲劳以及缝隙腐蚀等，导致生物材料整体破坏。虽然金属材料在生物体内保持惰性状态，但仍然可能会有物质溶入生物组织中，并对生物体组织产生毒性反应，造成组织的损害。如不锈钢中溶出的Cr6生物组织的毒性。,（2）聚合物降解,聚合物在长期使用过程中，由于受到氧、热、紫外线、机械、水蒸气、酸碱及微生物等因素作用，逐渐失去弹性，出现裂纹，变硬、变脆或变软、发粘、变色等，从而使它的物理机械性能越来越差的现象。,聚合物老化易形成的碎片、颗粒、小分子量单体物质，因此使用它时必须谨慎，对耐久性器件，必须保持一定强度和其它机械性能，老化产物不能对周围组织有毒害作用。例如，医用缝合线降解时会产生酸性物质，如果量少，很容易被人体中的化学物质中和，如果老化产物较大，则会对周围组织产生损害。,（3）磨损,人工关节常用材料为Ti6Al4V，由于表面易氧化生成TiO2，其耐磨性差，植入人体后，磨损造成在关节周围组织形成黑褐色稠物，从而引起疼痛。钛合金人工全髋关节平均寿命一般都低于10年。目前，大量的人工髋关节是由坚硬的金属或陶瓷的股骨头与超高分子聚乙烯的髋臼杯组合成，然而它的寿命也不超过25年。长期随访资料显示，假体失败的主要原因是超高分子聚乙烯磨损颗粒所造成的界面骨溶解，从而导致假体松动。这种磨损颗粒所导致的异物巨细胞反应，又称颗粒病，是晚期失败的最主要原因。,五、生物医用材料性能评价,1.生物材料机械性能评价测试标准ASTM（theAmericanSocietyforTestingandMaterials）例如：拉伸强度测试标准金属ASTME8橡胶ASTMD412刚性塑料ASTMD638,1、医用金属作为受力期间，在人体内服役，其受力状态及其复杂，如人工关节，每年要承受约3.6106次、且数倍于人体重量的载荷冲击和磨损。2、人体骨的力学性能因年龄、部位而异，评价骨和材料的机械性能最重要的指标有：抗拉抗压强度、屈服强度、弹性模量。疲劳极限和断裂韧性等；,3、对于摩擦部位的材料，一般用硬度反映其耐磨性能。4、弹性模量是生物材料的重要性质之一，过高过低都不行。模量相对与骨过高，在应力作用下，承受应力的金属和骨将产生不同的应变，在金属与骨的接触面会出现相对位移，从而造成界面处松动；长时间下，还会造成应力屏蔽，引起骨组织的功能退化和吸收。过低，变形较大，起不到固定和支撑作用。,4.2生物学评价标准生物材料的生物学评价一般按用途、接触方式、接触人体部位和接触时间等划分，但标准还未完全实现统一，且随着新一般生物相容材料向智能生物材料（如组织工程材料）转变，标准还在完善。目前各国在已基本统一的国际标准化组织提出的生物标准上，保留了各自的特点。,目前已有的标准有：1、ISO10993.11992至ISO10993.121992；2、美国ASTM（F74882）标准；3、我国在美国和日本的基础上，1997年由卫生部颁布了我们自己的标准。,六、生物材料的应用及发展,1提高生物医学材料的组织相容性组织相容性是指材料与活体组织之间相互容纳的程度，组织的生物学反应除了全身性的毒性外，更多的是材料周围组织的局部反应。当材料作为一种异物或抗原与机体接触时，会引起机体产生一系列防御反应，包括体液和细胞反应及补体活化，临床表现为过敏性反应特征。这就提示了人们对生物材料致免疫特性研究的必要性。,2医学材料的生物功能化和生物智能化高分子生物材料功能化和智能化的主要途径，是通过生物大分子或其组合体细胞等在材料表面的固定化。利用细胞学和分子生物学方法可将蛋白质、细胞生长因子、酶及多肽等固定在现有材料的表面，并通过表面修饰构建新一代的分子生物材料，来引发我们所需的特异生物反应，抑制非特异性反应。,生物材料表面的分子组成和结构强烈影响它所吸附的蛋白的组成和结构，所以其细微变化对材料生物活性的改变是相当巨大的。通过用修饰的方法对材料的表面进行有效的控制。可以使表面蛋白吸附层的蛋白变为单一蛋白；还可以通过控制粘附蛋白，对细胞与生物材料的粘附增殖及分化等一系列反应进行预测和监控，使反应由随机到有序，由非特异性到特异性。,目前，对材料表面进行分子生物学设计的主要方法是将一些有生理功能的物质如蛋白质、多肽、酶和细胞生长因子等固定在材料表面，充当邻近细胞、基质或可溶性因子的配基或受体，使表面形成一个能与生物活体相适应的过渡层。传统的生物材料经表面分子设计后，增加了界面相容性，使异物反应减至最小，有效地改变了与组织、细胞结合的能力。,3金属材料在生物医用材料中的应用随着科学技术的发展和外科医疗水平的提高，先后开发了不锈钢、钻合金、工业纯钛及钛合金等一系列金属生物医学材料。金属生物材料必须满足生物、化学和机械力学等各项性能的要求。钛和钛合金的弹性模量最低，与人骨最为接近，有利于降低或消除植入物与人骨界面的应力屏蔽，避免假体松动，降低表面锈蚀。另外钛金属强度高、无毒、生物相容性好和抗腐蚀、抗疲劳，因而成为矫形外科、骨骼置换和关节修复等外科手术中最引人注目的金属材料。,Ti-6A1-4V合金是最引人注目的金属植入材料，但是存在耐磨性差和有毒元素扩散的缺陷。故此，人们开始将目光转向生物适应性优良的Zr、Nb、Ta、Pd、Sn等合金化元素，以取代钛合金中有生物毒性的A1、V等。如，Ti-15Zr-4Nb-2Ta和Ti-12Mo-6Zr-2Fe等合金的生物亲和性显著提高，耐蚀及机械性能也有较大改善；Ti-Ni和CuZnAi等形状记忆合金由于具有形状记忆和超弹性双重功能，在脊椎校正、断骨固定等方面有特殊的应用。,4.生物医用材料的治疗特性增强生物医学材料的发展不仅局限于作为人体相应器官的假体和代用品，利用多种学科的交叉研制具有治疗特性的生物医学材料也是未来的重要方向。研究表明，肿瘤部位的神经和血管都不发达，其血流量仅为正常组织的1%-15%。选择性杀死癌细胞的温热疗法没有副作用但是效率不高，而在肿瘤部位注入或植入陶瓷材料热种子，在交变磁场作用下通过磁滞加热可使癌细胞死亡，其定位准确、安全可靠。,生物医学材料的进展,但是通常铁磁材料不具备生物活性，加热后要用外科手术的方法植入或除去，而铁磁微晶玻璃可以将磁滞与良好的生物相容性结合，即使长期留在人体内也无不良影响。由Fe2O3-CaO-SiO2三元系统即可制得铁磁微晶玻璃，同时满足强磁性和良好的生物活性要求。,生物医学材料的进展,5具有多种特殊功能生物材料的研制和应用生物医学材料被广泛地应用于临床医学的其他方面，如膜式人工肺中使用的透氧气和二氧化碳的材料；用于植入体内降解缓蚀性材料和经过皮肤吸收的液晶缓蚀膜材料；用于口腔医学临床的金属和陶瓷与用碳纤维增强的复合材料。,生物医学材料的前沿分析,迄今为止，被详细研究过的生物材料已有1OOO多种，医学临床上广泛使用的也有几十种，涉及到材料学的各个领域。目前生物医学材料研究的重点是在保证安全性的前提下寻找组织相容性更好、耐腐蚀、持久性更好的多用途生物医学材料。,生物医学材料的前沿分析,Kothari等将玻璃粘连蛋白（vitronec-tion，VN）固定到钛表面，并利用Westernblotting检测多克隆抗体数量，发现固定VN的骨结合界面上有相对多的蛋白存在。由于整合素（Integrin）的v3受体（为经典VN受体）与成骨细胞间的相互识别，为成骨细胞的积聚和其后对骨基质的粘附起到促进作用。由于RGD独特的生物学特性，RGD早已被固定在聚对苯二甲酸乙二酯、聚四氟乙烯、聚丙烯酰胺、聚氨酯等合成不可降解高分子材料表面上。现在又在试验如何固定在生物可降解材料上，同时RGD与球蛋白等生理活性物质结合，也有很好的促细胞粘附能力。,生物医学材料的前沿分析,目前，可以通过肝素、尿激酶等的表面固定化提高材料的抗