肝胆外——快速抗炎全程护肝胆道系统术后抗炎护肝治疗.ppt

快速抗炎全程护肝-胆道系统术后抗炎护肝治疗,目录,炎症影响胆道系统手术术后快速康复胆道外科围手术期肝脏炎症发生的机制及表现术后抗炎护肝的重要性及护肝药物的合理选择使用,胆道术后炎症活动剧烈,研究显示，胆道术后炎性因子水平较术前高，炎症活动剧烈,g/L,g/L,对60例需行胆囊切除术的患者，随机分为观察组和对照组，观察组采用腹腔镜胆囊切除术，对照组采用开服手术，对比两者术后机体炎性因子的变化,GanQ,etal.GuideofChinaMedicine.2013;11(2):82-83.,N=60,P0.05,胆道手术后并发症以胆瘘为主,胆道并发症是肝外胆道术后常见的外科并发症，发生率为7.46%，主要包括胆瘘、胆道损伤、术后出血等，其中尤以胆瘘最为严重，严重者可导致死亡,比例%,2007-2011年间，对429例老年胆石症患者的临床资料进行回顾性分析，研究目的探讨老年胆石症术后并发症的特定及处理措施,XieH,etal.GuideofChinaMedicine.2012;10(8):92-93.,炎症与胆道术后并发胆瘘密切相关,胆道术后5天，胆瘘组的细胞因子水平明显高于非胆瘘组,炎症活动剧烈,ng/ml,对3227例胆道手术患者进行研究，分为胆瘘组和非胆漏组，观察胆道术后炎性细胞因子水平变化,ZhangB,etal.ChineseJournalofGeneralSurgery.2010;19(2):176-179.,P0.05,炎症是胆道术后复发胆总管结石的原因之一,我国胆石症发病率高，且术后极易复发。原因可为术时操作不当，肝胆结石脱落；炎症、胆道狭窄；残余结石复发等,比例%,2011-2012年间，对68例胆道术后复发性胆总管结石患者进行研究，研究术后复发原因及临床治疗方法,TangXY.ChineseJournalofEthnomedicineandEthnopharmacy.2013;22(13):83-85.,过度炎症对胆道手术后转归不利,GanQ,etal.GuideofChinaMedicine.2013;11(2):82-83.,目录,炎症影响胆道系统手术术后快速康复胆道外科围手术期肝脏炎症发生的机制及表现术后抗炎护肝的重要性及护肝药物的合理选择使用,胆道外科导致肝损伤的作用机制,外科手术围手术期缺血再灌注、肝脏切除及围手术期用药是导致肝损伤的核心因素，炎症是一切肝损伤的病理基础,肝脏切除,炎症,围手术期用药,缺血再灌注,正常肝细胞,肝细胞损伤,肝细胞纤维化,肝细胞坏死,王宇明.中华肝脏病杂志.2011;19(1):76-77.,炎症贯穿缺血再灌注肝损伤损伤始终,肝脏缺血再灌注损伤的病理生理与氧化应激、炎症反应、细胞凋亡与自噬、细胞信号转导等有关1,1.麻勇等.中华实验外科杂志.2012;29(10):1880-1882.2.Mendes-BrazM,etal.JBiomedBiotechnol.2012;2012:298657.,补体C5a激活,枯否细胞激活,血管收缩,细胞动态平衡失常,血管壁变窄,流速,CD4+T细胞补充激活,ROS,细胞色素c半胱天冬,细胞损伤,凋亡,坏疽,线粒体损伤,UPR/ER应激,坏死,ICAMVCAM趋附因子,炎症导致损伤路径,炎症贯穿术中药物性肝损伤的始终,一般认为包括：,Antineoplastic,DahabAA,etal.AnalMethods.2012;4:1887-1902.,1.直接细胞应激2.直接线粒体损伤3.特异免疫反应,炎症贯穿胆道系统手术行肝脏切除肝损伤的始终,行肝部分切除的患者术后常出现一定程度的肝功能损害,尤其伴有肝硬化时,肝功能损害更为明显1,内毒素血症,肝细胞损伤,氧化应激,ROS,NF-B,机制1-3,肝切除术,IL-6,细胞凋亡,Fas-L,Caspase-6,Caspase-7,Caspase-3,INF-,肝组织丢失,1.ZhangXXeral.WorldChineseJournalofDigestology.2010;18(2):189-194.2.YuZ,etal.ChineseJournalofPracticalSurgery.2004;24(2):124-125.3.TangB,etal.BrazilianJournalofMedicalandBiologicalResearch.2007;40:1637-1646.,炎症贯穿胆道梗阻肝损伤始终,胆道术后，易导致胆汁流动障碍，造成胆汁淤积，胆汁淤积造成肝损伤，胆汁淤积性肝损伤发生机制与炎症密切相关,李子俊,等.中华肝脏病杂志.2012;20(3):163-166.,主要特征：,胆汁流动的障碍导致胆汁酸在肝内预警机。由于胆汁酸具有细胞毒性，因此胆汁淤积可进一步如加重肝细胞损伤和胆管细胞损伤，并引起急或慢性肝病，最后致胆汁淤积型肝纤维化和肝硬化,梗阻后肝细胞损伤多伴有炎症反应,研究显示，胆道梗阻肝损伤后，炎症因子明显增高，炎症反应剧烈,ResearchofLiverFunctionandLocalPathologicalChangesinObstructiveInjuryofBileDuctinDogs,不同胆管梗阻期肝功能变化,(IU/L),炎症水肿程度,炎症水肿程度,将36只胆总管结扎建立阻塞性黄疸模型的犬进行研究，随机分成对照组和梗阻5天、10天、15天、20天、30天组，探讨梗阻性肝外胆管损伤后不同时期肝功能和胆管局部病理学的改变规律,N=36P0.01,N=36P0.01,与肝脏炎症密切相关的生化指标,肝脏炎症的明确诊断依赖于血清生化和组织学检查的组合，实验室检查常被用于临床预测肝炎活动研究显示与肝脏炎症有较好相关性的血清生化标志物主要包括：,ChenongJY,etal.LiverInt.2011;31(9):1352-1358.,生化指标,ALT,谷丙转氨酶,AST,谷草转氨酶,GGT,谷氨酰转肽酶,HA,肝脏存在炎症时ALT、AST等生化指标升高,肝脏炎症的活动水平及程度与ALT、AST、GGT、PNP及HA的血清水平变化密切相关。肝脏有炎症时，生化指显著升高,ChoHJ,etal.ClinBiochem.2012Dec;45(18):1564-7.,IU/L,P0.001,2005-2009年对384名慢性乙肝患者进行研究，研究目的是确定在慢性乙肝患者中能预测显著炎症的血清标记物,ALT、AST、GGT升高与Child分级的关系,随着Child-Pugh评分增加，ASTALT比值升高1,1.QiXD,etal.CHINAMEDICALHERALD.2010;7(11):13-17.2.ZhangLJ,etal.CHINATROPICALMEDICINE.2010;10(10):1192-1193.,ASTALT比值,P0.01,1:选取临床诊断为肝炎后肝硬化患者76例，按ChildPugh评分进行分级(A、B、C级)；对照组48例为健康体检者，并检测血清TBA、CHO、AST/ALT比值,GGT与Child分级增加的关系2,GGT(U/L),P0.01,*：C级低于A、B级的原因可能是肝功能处于C级时，肝损伤严重，剩余肝细胞数量较少，所以合成GGT的量下降明显；2:126例不同Child-pugh分级的肝硬化患者测定血清指标含量，另选取健康体检者80例作为对照同时检测以上相同指标,*,目录,炎症影响胆道系统手术术后快速康复胆道外科围手术期肝脏炎症发生的机制及表现术后抗炎护肝的重要性及护肝药物的合理选择使用,围术期应尽早阻断过度炎症反应，防止严重并发症的产生,炎症,如何在围术期保护肝脏功能，减少手术并发症的发生，促进患者尽早康复是肝脏手术围术期的重要内容肝胆外科围手术期，如不尽早阻断过度炎症反应而任其发展，到了后期将出现各种严重并发症,YangJ.JournalofClinicalRehabilitativeTissueEngineeringResearch.2008;12(18):3482-3484.,有肝脏手术后使用激素控制炎症的临床应用,Shimada等首次报道了在肝脏切除围手术期应用糖皮质激素可抑制术后炎症反应,从而减少肝脏缺血再灌注损伤并改善术后早期肝脏功能,ShimadaM,etal.IntSurg.1996Jan-Mar;81(1):49-51.,IL-6(pg/mL),术前,术后,口服1天后,口服3天后,口服7天后,对照组N=11,糖皮质激素组N=6,P0.05,对17名行肝脏切除术后患者进行研究，分为对照组和实验组，实验组给予糖皮质激素，观赏两组的炎症介质水平差异,肝切术后使用抗炎药物提高生存率,21,25,毛一雷,等.中华普通外科杂志,2004;19(05):301-303.,研究显示，90%小鼠极限肝切除后使用抗炎药，25%小鼠存活,生存时间（h）,在标准90%肝切除后,大鼠随机分为3组,对照组不用任何药物;Ato组术前1d至术后3d胃管内注入阿托伐他汀，AG490组术中至术后36h内每隔12h腹腔内注射AG490,观察术后生存及肝再生情况,肝切除后各组小鼠的存活时间,P0.05,抗炎护肝降低胆道外科并发症/不良反应,研究显示，胆道外科手术后使用抗炎护肝治疗，可减少患者手术后并发症、不良反应的发生,XiongB,etal.ChinaPharmacy.2005;16(4):292-293.,两组临床症状、体征比较,两组ALT、白细胞比较,*:P0.05；#:P0.01；将患者随机分为治疗组(141例)和对照组(120例)。对照组给予三磷酸腺苷、辅酶A、肌苷等保肝治疗；治疗组在对照组治疗基础上加用复方甘草酸苷60-120mld。探讨复方甘草酸苷治疗急性胆道感兼合并肝功能异常的疗效,护肝药分类（按作用机制）,中华医学会感染病学分会.中华肝脏病杂志.2014;22(1):95-104.王宇明.中华肝脏病杂志.2011,19(1):76-77.LiXF,etal.ChinaPracticalMedicine.2012;7(26):236-238.,几个保肝药物的作用靶点,24,甘草酸制剂机制明确、获多个指南共识推荐,2014,2015,2016,2017,肝切除术围手术期管理专家共识,天晴甘美新一代纯体甘草酸制剂，全球首个保肝领域中的单一手性药物,天晴甘美的诞生历程,异甘草酸镁获批针对急性DILI的适应症,全球首获DILI适应症的药物，为DILI的干预性研究做了有益的探索,1948,1988,1993,2004,2005,-甘草酸含量评价甘草酸制剂的优劣,-甘草酸比-甘草酸的生物利用度高,注：灌胃给予甘草酸差向异构体后的大鼠体内平均血药浓度-时间,-甘草酸比-甘草酸的肝脏靶向性强，不良反应风险低,甘草酸抗炎保肝治疗的分子机制,高迁移率蛋白族1（HMGB1）是已知炎症反应中的核心作用蛋白；甘草酸制剂通过抑制HMGB1发挥抗炎作用；,甘草酸制剂,MollicaL,etal.ChemBiol.2007,甘草酸抗炎保肝治疗的分子机制,炎性细胞中AA代谢关键酶(PLA2、COXs和5-LOX)及AA信号通路中脂质炎症介质(PGs、TXBs、LTBs是炎症反应的重要通路。本研究第一次证明，调节AA代谢途径中COXs和5-LOX信号通路可能是MgIG发挥其抗炎活性的一种新机制，为临床应用MgIG治疗炎性疾病提供理论基础。,XieC,LiX,WuJ,etal.Inflammation.2015,PLA2,天晴甘美全新构型，安全性高,天晴甘美的尿液氢化可的松/可的松比值(F/E)低（F/E值是甘草酸不良反应指标，F/E越大，不良反应越强）,XuR,etal.DrugRes(Stuttg).2013;63(12):620-624.,天晴甘美有效降低炎症因子，抑制炎症反应,天晴甘美可以有效抑制血栓素、白三烯等炎症因子，抗炎作用显著,TXA2：血栓素A2；LTB4：白三烯B4；LTC4：白三烯C4；对30只小鼠随机分组，研究甘草酸对慢性肝损伤小鼠肝组织花生四烯酸代谢的影响,N=30,RuRP,etal.ChinaPharmaceuticals.2001;10(9):29.,天晴甘美有效抑制缺血再灌注时，磷脂酶A2的表达,磷脂酶A2浓度g/L,P=0.007,磷脂酶A2的释放会加重脂质的过氧化反应，引起一些炎症介质的释放，从而加重组织的损伤1研究显示，肝脏缺血再灌注损伤时，天晴甘美能有效抑制磷脂酶A2的表达2,将24只大鼠随机分为对照组、缺血再灌注组、异甘草酸镁组，对照组仅麻醉，缺血再灌注组于再灌注前颈外静脉注入生理盐水1ml，异甘草酸镁组于再灌注前同法给异甘草酸镁30mg/kg。研究异甘草酸镁对大鼠缺血再灌注肝损伤时磷脂酶A2的影响,1.KoikeK,etal.AnnSurg.2000;232:90-97.2.张金池,等.中华肝脏病杂志.2012;20(7):537-541.,天晴甘美显著改善大鼠胆管结扎致肝损伤,研究显示，天晴甘美显著改善胆道术后肝功能，降低ALT、AST水平,血清ALT含量的变化（U/L,s）,P0.01,血清AST含量的变化（U/L,s）,XiaGD,etal.ModernPracticalMedicine.2011;23(7):786-793.,ALT(U/L),AST(U/L),P0.01,法将90只SD大鼠随机分成3组：假手术+0.9氯化钠注射液组(So+NS组)，胆总管结扎+0.9氯化钠注射液组(BDL+NS组)，胆总管结扎+异甘草酸镁注射液治疗组(BDL+M出G组)，探讨异甘草酸镁注射液对梗阻性黄疽肝损伤的保护作用,天晴甘美显著改善重度胆汁淤积性肝损伤,研究显示，天晴甘美改善重度胆汁淤积肝功能及肝纤维化,ZhaoZX,etal.ChineseJournalofIntegratedTraditonalandWesternMedicineonLiverDiseases.2009;19(4):243-244.,肝功能指标变化幅度,肝纤维化指标变化幅度,天晴甘美治疗重度黄疸肝功能指标变化幅度比较,天晴甘美对治疗前后肝纤维化指标变化幅度比较,*:0.05；*:0.01对2007-2008年间95例住院的慢性乙肝合并重度黄疸患者进行研究，随机分成治疗组和对照组，对照组给予常规药物，治疗组在常规基础上给予异甘草酸镁注射液。比较两组之间肝功能指标、纤维化指标及不良反应的差别,*,*,*,*,*,*,天晴甘美治疗肝胆术后患者肝损伤优于解毒类护肝药,P0.05,ALT降低值U/L,AST降低值U/L,治疗两周后，天晴甘美显著降低ALT、AST,ShenHQ.ChinaPharmaceuticals.2013;22(5):42-43.,研究纳入2011年5月到2012年5月64例肝胆术后肝功能异常患者，随机分为两组，每组32例。观察组给予异甘草酸镁治疗，对照组给予硫普罗宁治疗，两组均连续治疗2周，比较两组患者治疗后的肝功能情况；旨在比较观察异甘草酸镁与硫普罗宁对肝胆术后肝功能异常的临床疗效,P0.05,天晴甘美治疗药物性肝损伤优于还原型谷胱甘肽,研究显示：药物性肝损伤患者经治疗1周、2周后异甘草酸镁组肝功能改善情况明显优于GSH组,XiaJ.ModernJournalofIntegratedTraditionalChineseandWesternMedicine.2012;21(9):958-959.,治疗后1周肝细胞损害指标降低值,治疗后2周肝细胞损害指标降低值,对80例癌症患者化疗过程中分别采用异甘草酸镁和还原型谷胱甘肽进行保肝治疗,比较2组患者化疗结束时肝功能情况。异甘草酸镁组：10%GS250ml+异甘草酸镁100mgqdivgtt，可根据病情需要增至200mg2w，还原型谷胱甘肽组：400mgtidpo2w,单位,P0.05,P0.05,研究显示，肝切除术后使用天晴甘美，天晴甘美治疗7天肝功能复常率接近70%,天晴甘美治疗7天肝功能复常率接近70%,术后7天肝功能恢复情况,接近70%,研究通过测定异甘草酸镁在肝切除患者门静脉血和外周静脉血浓度，并观察对肝切除术后血清转氨酶水平的影响，以进一步验证其肝脏保护作用,ALT降至正常患者比例%,P=0.024,WuLX,etal.ThirteenthNationalConferenceofGeneralSurgery.2009;75-78.,20/31,12/33,天晴甘美缩短平均住院天数,研究显示，肝切除术后使用天晴甘美，可缩短患者住院天数，减少患者经济负担,WuLX,etal.ThirteenthNationalConferenceofGeneralSurgery.2009;75-78.,平均住院时间(天),研究通过测定异甘草酸镁在肝切除患者门静脉血和外周静脉血浓度，并观察对肝切除术后血清转氨酶水平的影响，以进一步验证其肝脏保护作用,N=33,N=31,持续抗炎护肝有利于彻底消除肝脏炎症,肝病指南,专家建议,长期、持续、控制肝脏炎症,针剂抗炎护肝药物快速控制肝脏炎症等损伤，快速恢复肝脏生化指标，避免疾病恶化，利于基础疾病的治疗,肝脏组织学改善滞后于生化学改善肝脏炎症的存在是组织学预后的重要的单