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传出神经系统药物PeripheralPharmacologyTel:88380515Email:liuye,Chapter5IntroductiontoPeripheralPharmacology,Section1Organizationofnervoussystem中枢神经系统（CNS）传入神经系统（ANS）传出神经系统（ENS）植物神经系统交感神经系统副交感神经系统运动神经系,概念：突触（synapse)递质（transmitter)受体（receptor),Section2传出神经系统的递质和受体一、传出神经系统的递质,递质学说的发展（Developmentoftransmittertheory）100多年前化学传递？电传递？,1921年Loewi蛙心实验1926年Dale乙酰胆碱（ACh）1946年vonEuler去甲肾上腺素（NA）2.递质的合成、贮存、释放和消除生物合成AChNA,贮存囊泡ACh+ATP+囊泡蛋白NA+ATP+嗜铬颗粒蛋白释放胞裂外排消除ACh乙酰胆碱酯酶（AChE）NA摄取175%95%摄取2单胺氧化酶（MAO）儿茶酚氧位甲基转移酶（COMT）,3.传出神经按递质分类胆碱能神经ACh全部交感神经和副交感神经的节前纤维运动神经全部副交感神经的节后纤维极少数交感神经的节后纤维，如支配汗腺的分泌神经和骨骼肌的血管舒张神经支配肾上腺髓质的神经去甲肾上腺素能神经NA几乎全部交感神经的节后纤维共同传递（cotransmission),二、传出神经系统的受体1.受体的命名及分型、分布和激动时的效应胆碱受体ACh毒蕈碱型受体（M-R）毒蕈碱阿托品心脏：抑制血管：舒张平滑肌：收缩瞳孔括约肌：收缩腺体：分泌增加M-R亚型：M1-R、M2-R、M3-R、M4-R、M5-R,烟碱型胆碱受体（N-R）烟碱N1-R：神经节细胞神经节兴奋美加明N2-R：骨骼肌细胞骨骼肌收缩筒箭毒碱肾上腺素受体：NA、AD肾上腺素受体（-R）1-R：甲氧明哌唑嗪血管：收缩瞳孔开大肌：收缩，扩瞳肝脏：肝糖原分解增加内脏括约肌：收缩,2-R：可乐定育亨宾血管：收缩突触前膜：负反馈调节胰岛：胰岛素分泌减少肾上腺素受体（-R）1-R：心脏兴奋2-R：支气管平滑肌舒张骨骼肌血管舒张突触前膜正反馈调2R-糖原分解3-R：脂肪细胞脂肪分解,三、传出神经系统药物功能及作用机制2.受体按偶联和结构分类配体门控通道型受体：N-RG-蛋白偶联受体：-R、-R、M-R3.受体效应偶联的生化机制受体与离子通道的偶联受体与酶的偶联：腺苷酸环化酶（AC）磷脂酶C（PLC）4.受体的共存5.受体的调节：向上调节/增敏向下调节/脱敏,Section4传出神经系统药物的基本作用及分类一、传出神经系统药物的基本作用1.直接作用于受体：激动药（拟似药）阻断药（拮抗药）2.影响递质：合成、贮存、释放、消除二、传出神经系统药物的分类,Chapter6CholinoceptorAgonists胆碱受体激动药M,N-Ragonists:acetylcholine(ACh)M-Ragonists:pilocarpineN-Ragonists:nicotine,Section1M,N-Ragonistsacetylcholine(ACh)PharmacologicalactionsDirectlyactivateM,N-Rmuscarinicactions:smalldosenicotinicactions:largedose,第一节M胆碱受体激动药一、胆碱酯类,乙酰胆碱（acetylcholine，ACh）药理作用激动M，N胆碱受体1.M样作用2.N样作用临床应用无临床应用价值,醋甲胆碱(methacholine)醋甲胆碱作用时间较长，主要用于口腔粘膜干燥症，偶用于支气管高敏性的诊断。,卡巴胆碱(carbachol)卡巴胆碱不易被胆碱酯酶水解，作用时间较长。但选择性差、作用广泛、副作用较多，且阿托品对它的解毒效果差，故较少全身给药，目前主要用于局部滴眼以治疗青光眼。贝胆碱(bethanechol)贝胆碱不易被胆碱酯酶水解。可用于术后腹气胀、胃张力缺乏症及胃滞留症等的治疗。也可用于手术后尿潴留及口腔粘膜干燥症的治疗。,二、生物碱类,毛果芸香碱（pilocarpine，匹鲁卡品）药理作用选择性激动M-R1.眼缩瞳降低眼内压调节痉挛2.腺体分泌增加,临床应用1.青光眼闭角型青光眼开角型青光眼2.虹膜炎3.阿托品中毒的抢救不良反应局部作用吸收作用毒蕈碱（muscarine）,第二节N胆碱受体激动药,烟碱（nicotine，尼古丁）吸烟毒理研究,Chapter7AnticholinesteraseAgents,第一节胆碱酯酶真性胆碱酯酶(乙酰胆碱酯酶)假性胆碱酯酶,第二节抗胆碱酯酶药,一、易逆性抗胆碱酯酶药ReversibleAnticholinesteraseagents新斯的明(neostigmine，pstirogmine）二、难逆性抗胆碱酯酶药IrreversibleAnticholinesteraseagents有机磷酸酯类（organophophsate),一、ReversibleAnticholinesteraseagents,新斯的明（neostigmine，prostigmine）,化学结构季铵基团Pharmacologicalactions作用机制,新斯的明（neostigmine，prostigmine）,ClinicalUses1.EyeMiosis缩瞳(瞳孔小似针尖,对光反谢存在)降低眼内压Myopia调节痉挛用于青光眼可短时的紧急治疗(长期疗法为手术治疗)对手术治疗不佳者,也可长期治疗.,2.兴奋胃肠及膀胱平滑肌手术后腹气胀、尿潴留3.兴奋骨骼肌重症肌无力4.减慢心室频率阵发性室上性心动过速5.对抗筒箭毒碱和阿托品的作用.6.阿尔茨海默病,新斯的明（neostigmine，prostigmine）,AdversereactionM、N样症状恶心、呕吐、腹痛、腹泻。胆碱能危象大量出汗、尿便失禁、瞳孔缩小、睫状肌痉挛、前额疼痛和心律失常还可出现胸闷和喘鸣。中毒死亡原因是呼吸衰竭或心脏停搏禁忌证机械性肠或泌尿道梗阻病人。,其他易逆性抗胆碱酯酶药,吡斯的明(pyridostigmine)作用弱、慢、持久,主用于重症肌无力.毒扁豆碱(physostigmine,依色林eserine)作用强而持久,毒性大，主用于治疗青光眼.,依酚氯铵(edyophoniumchloride）作用快、持时短（15min）,主用于诊断或鉴别重症肌无力。安贝氯铵（ambennoniumchloride酶抑宁）持久,主用于重症肌无力.尤其不能耐受新斯的明或吡斯的明者.,加兰他敏（galanthamine）治疗脊髓灰白质炎后遗症和重症肌无力.地美溴铵（demecariumbromide）作用持时长（7-9天）滴眼后15-60min有效，主治疗开角型青光眼或对其他药物无效病人他克林（tacrine）治疗阿尔茨海默病(肝脏毒性大),二、难逆性抗胆碱酯酶药IrreversibleAnticholinesteraseagents,Organophosphates,signsofacuteintoxication1.Mildintoxication:Msigns2.Moderateintoxication:M+Nsigns3.Severeintoxication:M+N+CNSsigns,有机磷酸酯类（organophosphate）,Treatmentofacuteorganophosphatesintoxication1.预防2.急性中毒的抢救消除毒物：清洗、脱离.洗胃:2碳酸氢钠、1盐水或1：1000pp敌百中口服中毒不用碱性溶液洗胃导泻:清醒病人用硫酸镁,昏迷病人用硫酸钠.输液:生理盐水+碳酸氢钠,3解毒药物,阿托品（atropine）解有机磷中毒的M样症状和部分中枢症状,不能解N样症状,也不能使AchE复活.先用大量,达到,再用维持量.化量指标:瞳孔扩大、皮肤变干燥、颜面潮红、肺部罗音减少或消失、意识好转.,胆碱酯酶复活药,碘解磷定（pralidoximeiodidePAM）药理作用与AChE生成磷酸化AChE和解磷定的复合物，后者进一步裂解为磷酰化解磷定，同时AChE游离出来，恢复其水解ACh的活性。与体内游离有机磷酸酯类直接结合，成为无毒的磷酰化碘解磷,解毒疗效,对不同有机磷酸酯类中毒疗效存在差异，如对内吸磷、马拉硫磷和对硫磷中毒疗较好，对敌百虫、敌敌畏中毒疗效稍差，而对乐果中毒则无效。碘解磷定对骨骼肌的作用最为明显，能迅速控制肌束颤动，对植物神经系统功能的恢较差。对中枢神经系统的中毒症状也有一定改善作用。,Adversereaction,可产生轻度乏力、视力模糊、复视、眩晕、头痛、恶心、呕吐和心率加快等。由于本药含碘，可引起口苦、咽痛和对注射部位有刺激性。,氯解磷定（pralidoximechloride，PAM-Cl）,氯解磷定（PAM-CI）作用和临床应用与碘解磷定相似，但水溶性好，水溶液较稳定，可肌内注射或静脉注射给药。副作用较碘解磷定小。偶见轻度头痛、头晕、恶心、呕吐和视力模糊等。故临床上较为常用。,Chapter8Cholinoceptor-BlockingAgents()-MReceptorBlockers,Section1阿托品类生物碱,颠茄莨菪碱曼佗罗莨菪碱洋金花东莨菪碱莨菪莨菪碱唐古特莨菪山莨菪碱,Atropine,MechanismofactionsblockM-RblockN1-Rinverylargedoseortoxicdose,atropine,pharmacologicalactions可po，tmax1h，F50%，t1/24h易透过BBB和胎盘屏障,atropineActions,clinicaluses,1.抑制腺体分泌全麻前给药严重盗汗和流涎胃、十二指肠溃疡2.眼：扩瞳、升高眼内压、调节麻痹虹膜睫状体炎眼底检查验光配镜,atropineActionsclinicaluses,选择性阻断M-R，大剂量也可阻断N1-R。3.解除平滑肌痉挛治疗内脏绞痛胃肠平滑肌胃肠绞痛膀胱平滑肌膀胱刺激征、遗尿症胆管、输尿管、支气管平滑肌胆绞痛、肾绞痛合用哌替啶胃肠括约肌、子宫平滑肌,atropineActionsclinicaluses,4.解除迷走神经对心脏的抑制缓慢型心律失常（窦缓、NAB、AVB）5.扩张血管，改善微循环（大剂量）感染性休克机制：体温升高的代偿性散热反应6.抢救有机磷酸酯类中毒7.兴奋CNS,Adversereaction,常见不良反应有:口干、视力模糊、心率加快、瞳孔扩大及皮肤潮红等。但随着剂量增大，其不良反应可逐渐加重，甚至出现明显中枢中毒症状。误服过量也可出现中毒症状。最低致死量成人为80130mg，儿童约为10mg。阿托品中毒解救主要为对症治疗，并可用毛果芸香碱,毒扁豆碱解救。,阿托品的禁忌证,青光眼前列腺肥大老年人慎用,山莨菪碱（anisodamine，654-2）,Actionsanisodamine(654-2)Actions1.highselectivity(smoothmuscleandvessels)2.littlesideeffect(notpassthroughBBB).,clinicaluses主要用于滑肌痉挛、胆道疼痛及有机磷酸酯类中毒等。不良反应和禁忌证与阿托品相似，但毒性较低。副作用少（不易透过BBB）,东莨菪碱（scopodamine）,Action1.外周作用似阿托品（抑制腺体作用强）2.中枢作用抑制（呼吸中枢除外）为困倦、遗忘、疲乏、少梦、快动眼睡眠（REM）相缩短等。clinicaluses1.麻醉前给药2.感染性休克及有机磷中毒3.晕动病4.震颤麻痹,Section2syntheticatropinesubstitutes,1.syntheticmydriaticshomatropinetropicamide2.syntheticspasmolysantprobanthepaline(prontheline)benactyzinehydrochloride,Section2syntheticatropinesubstitutes合成代用品,一、syntheticmydriatics合成扩大瞳代用后马托品（homatyopine）、托吡卡胺（tropicamidi）、环喷托酯、（cyclopentolate）尤卡托品（eucatrropine），与阿托品比较，其扩瞳作用维持时间明显缩短，故适合于一般的眼科检查。后马托品和托吡卡胺,二、syntheticspasmolysant合成解痉药,(一)季铵类解痉药异丙托溴铵(ipratropiumbyomide)特点及应用选择阻断M1、M2、M3受体,与M2受体迅速.抑制呼吸道分泌物累积及扩张支气管平滑肌。治疗支气管哮喘(吸入)甲溴东莨菪碱（scopolaminemethobyomidi）无中枢抑制作用,作用弱于阿托品,作用时间持久,主用于胃肠道疾病.,丙胺太林（propanthelinebromide普鲁本辛）为合成解痉药,主用于胃肠道疾病.此外还有:奥芬溴铵(oxyphenoniumbromidi)格隆溴铵(glycopyrroniumbromide)戊沙溴铵(vaiethamatebromide)地泊溴铵(diponiumbromide)喷噻溴铵(penthienatebromide)异丙碘铵(isopropamidiiodide)等.,(二)叔胺类解痉药,后马托品、环喷托酯眼科用药贝那替秦(胃复康)有解痉和尚有安定作用三、选择性M受体阻断药哌仑西平为M1受体阻断药，主用于胃及十二指肠溃疡替仑西平阻断M1受体更强,Chapter9Cholinoceptor-BlockingAgents()-NReceptorBlocks,section1N1-Rblockersganglionicblockingdrugsmecamylamine美加明trimetaphancamsilate樟磺咪芬,section2N2-RblockersskeletalmusclerelaxantsN2-R胆碱受体断阻药骨骼肌松弛药.去极化型肌松药,琥珀胆碱（succinylcholine，司可林，scoline）,体内过程迅速被血浆假性胆碱酯酶水解Actions先出现短暂肌束颤动，后转为松弛clinicaluses1.外科麻醉辅助用药2.气管内插管、气管镜和食管镜检查,adversereactions1.呼吸肌麻痹：不能用新斯的明解救2.术后肌痛3.血钾升高4.眼内压升高5.遗传性血浆胆碱酯酶活性降低者及有机磷中毒者对此药高度敏感6.某些氨基苷类和多肽类抗生素与此药可有协同作用7.严重肝功能不全、营养不良、电解质紊乱慎用,.非除极化型肌松药,筒箭毒碱（d-tubocurarine）,Actions阻断N2-Rclinicaluses外科麻醉辅助用药adversereactions1.呼吸肌麻痹，可用新斯的明解救2.神经节阻断和促进组胺释放的作用，禁用于支气管哮喘和严重休克患者3.重症肌无力患者禁用4.10岁以下儿童禁用,泮库溴胺类：阿曲库胺(ayracurium)多库胺(doxacurium)米库胺(mivacurium)泮库胺(pancuronium)哌库胺(pipecuronium)维库溴胺(vecuronium)不阻断N1-R，少促进HA释放，不良反应少用于各种手术、气管插管、破伤风及惊厥,Chapter10agonistsAdrenoceptorsection1化学、构效关系及分类,化学结构-苯乙胺构效关系,classficaitions,-Ragonists:norepinephrine,-Ragonists:epinephrine,DA-Ragonists:dopamine-Ragonists:isoprenaline,Section2norepinephrine(noradrenaline,NA,NE),去甲肾上腺素（noradrenaline，NA；norepinephrine，NE）stronglyactivate-R,slightlyactivate1-R.来源及化学体内过程,pharmacologicalactions,1.vessels:contract(-R)2.heart:excited(1-R)3.BP:小剂量:SBP,DBP大剂量:SBP，DBPBP反谢使心率下降.4.其他对代谢及中枢影响弱,去甲肾上腺素（noradrenaline，NA；norepinephrine，NE）,clinicaluses1.shock(早期神经原性休克)2.hypotension(低血压)。3.upperdigestivetracthemorrhage(上消化道出血),adversereactions,localischemiaandnecrosis（局部组织缺血和坏死）处理:热敷普鲁卡因局封-R阻断药酚妥拉明对抗2.acuterenalfailure（急性肾功能衰竭）,禁忌证禁用于高血压、动脉硬化症、器质性心脏病、无尿患者以及孕妇。,间羟胺（metaraminol，阿拉明，aramine）,作用机制1.直接作用-R激动药2.间接作用促进NA释放作用特点1.收缩血管及升压较NA弱而持久；2.对心率影响小；3.较少引起心悸、少尿等不良反应；4.可肌内注射；5.快速耐受性。clinicaluses用作NA的代用品。,去氧肾上腺素（phenylephrine新福林）、甲氧明（methoxamine）,clinicaluses1.选择性激动1-R；2.更易引起肾衰；3.可用于阵发性室上性心动过速、休克；4.去氧肾上腺素具有扩瞳作用。用于开角型青光眼.,Section3,-R激动药,肾上腺素（adrenaline，epinephrine，AD）来源PNMT体内过程,Adrenaline激动,-R,1.heart:stronglyexcited(1-R)（强效心脏兴奋药动）2.vessels:contract(-R),dilate(2-R)血管收缩（-R激动）,舒张（2-R激动）冠状血管舒张3.BP:smalldose:SBPDBPlargedose:SBPDBP,4.bronchialsmoothmuscle:relax支气管舒张（2-R激动）5.代谢提高机体代谢，增加糖原、脂肪分解6.CNS较弱的兴奋作用,clinicaluses1.cardiacarrest心跳骤停2.allergicshock过敏性休克首选3.bronchialasthma支气管哮喘4.血管神经性水肿及血清病5.与局麻药配伍及局部止血,adversereactions心悸，头晕，血压高。禁忌证高血压、心律失常等,麻黄碱（ephedrine）：麻黄,作用机制1.直接作用2.间接作用特点1.性质稳定，口服有效；2.拟肾上腺素作用弱而持久；3.中枢兴奋作用较显著；4.易产生快速耐受性。,麻黄碱（ephedrine）,clinicaluses1.支气管哮喘2.鼻黏膜充血引起的鼻塞3.防止某些低血压状态4.缓解荨麻疹和血管神经性水肿的皮肤、黏膜症状adversereactions失眠、烦躁不安等,DA-R激动药,多巴胺（dopamine）体内过程Ivd，被MAO和COMT破坏，持效短不易透过BBB,多巴胺（dopamine）,clinicalactions激动DA,1-R1.心脏直接作用、间接作用一般剂量对HR影响不大2.血管和血压收缩（-R）;舒张（DA,1-R）25g/kgminSBPDBP510g/kgminSBPDBP1015g/kgminSBPDBP25g/kgminSBPDBP3.肾脏小剂量肾血管舒张（DA-R）大剂量肾血管收缩（-R）,多巴胺（dopamine）,clinicaluses1.shock休克2.chronicheartfailure充血性心力衰竭(CHF)3.acuterenalfailure急性肾功能衰竭(ARF)adversereactions,Section4-R激动药,异丙肾上腺素（isoprenaline,喘息定,治喘灵）体内过程耐药pharmacologicalactions激动1,2-R1.heart:excited(1-R)心脏兴奋2.vessels:dilate(2-R)血管舒张）3.BP:smalldose:SBPDBP小剂量：SBP，DBP大剂量：largedose:SBPDBP4.bronchialsmoothmuscle:relax支气管舒张（2-R激动）5.其他促进糖原、脂肪分解；弱中枢兴奋作用,异丙肾上腺素（isoprenaline）,clinicaluses1.bronchialasthma支气管哮喘2.atrialventricularblock(AVB)房室传导阻滞3.cardiacarrest心跳骤停4.Shock感染性休克adversereactions禁忌证,多巴酚丁胺（dobutamine）,特点1.选择性激动1-R2.治疗量可增加心脏收缩力，但对HR影响不大3.可用于心源性休克或AMI并发心衰4.易产生快速耐受性,Chapter11Adrenoceptorantagonists,肾上腺素受体阻断药Section1-RantagonistsSection2-RantagonistsSection3,-Rantagonists,Section1-Rantagonists,.1,2-RantagonistsClassification1.short-termactingphentolamine,tolazoline酚妥拉明、妥拉唑啉2.long-termactingphentoxybenzamine酚苄明.1-Rantagonistsprazosin哌唑嗪.2-Rantagonistsyohimbine育亨宾,一、非选择性-R阻断药酚妥拉明（phenotolamine）妥拉唑啉（tolazoline）,pharmacologicalactions12-R阻断药vessels:vesselsdilate;BP血管和血压血管舒张，BP“reversionofadrenalinesaction肾上腺素作用的翻转”2.heart:excited,心脏兴奋，COHR3.othereffects:cholinergicaction拟胆碱作用histamine-likeaction其他组胺样作用,clinicalactions,1.peripheralvasospasmaticdisorderseg.Raynaudssyndrome外周血管痉挛性疾2.localvasoconstrictorexcess(eg,NA)NA外漏3.treatmentofpheochromocytoma.肾上腺嗜铬细胞瘤的诊治4.shock.抗休克5.CHF充血性心力衰竭（CHF）6.others:急性心肌梗死（AMI）,酚妥拉明（phenotolamine）,adversereactions1.低血压；心动过速、心律失常、心绞痛2.腹痛、腹泻、呕吐、诱发溃疡等,妥拉唑啉（tolazoline）,-R阻断作用较弱拟胆碱及组胺样作用较强主要用于血管痉挛性疾病及ivdNA外漏,酚苄明phenoxybenzamine,1.刺激性大，onlyiv,highliposolubility仅iv；脂溶性高