环孢素A的肾毒性ppt课件

.环孢素a的肾毒性(CsA-NT)和防治，环孢素A(环孢素A，CsA)简介，CsA是从多孢子真菌和柱孢子真菌的代谢产物中提取的。是脂溶性的。CsA的免疫抑制机制主要是有选择地抑制t辅助细胞的产生和释放。CsA的细胞抑制效果是可逆的，停药后效果消失，对骨髓造血功能和吞噬细胞的免疫功能没有太大影响。应用慢性肾小球肾炎(1)的CsA治疗，5毫克/千克/d的剂量，3-6个月的口服，病情好转后逐渐减少到1毫克/千克/d。在药物使用过程中，如果血清肌酐继续增加超过原数值的30%，则应减少或减弱。患者基本血清肌酐不正常时，起始容量为2.5mg/kg/d以上，基本血清肌酐大于180umol/l(2.0mg/dl)，建议不要使用。CsA治疗3个月以上临床效果仍不满意时，应停止使用。研究结果表明，慢性肾小球肾炎的CsA治疗(2)，治疗过程中要定期监测血浆浓度，引导治疗，CsA全血浓度谷值应保持在100-200ng/ml，CsA血浓度峰值没有正确的指标，但最高浓度在280-600ng/ml的CsA增加，肾功能障碍的可能性会大大增加接受一年以上CsA治疗的人应通过肾脏活检观察肾间质病变。将CsA用于肾移植，对肾移植患者的CsA起始容量5-8mg/kg/d .血浆浓度监测，一般血液CsA浓度为半年300ng/ml，1年250ng/ml，2年150-200ng/ml。CsA的副作用、肾毒性、溶血-尿毒症综合征；肝毒性；肿瘤淋巴瘤、乳腺癌、鳞状细胞癌等；皮肤疹、角质化、增厚等；胃肠恶心、呕吐、体重减轻等；调节高尿酸、高钾、低镁、高胆固醇血症等。神经系统头痛、耳鸣、精神障碍、癫痫等；心血管钠维持、高血压、血栓等；口腔牙龈增生；血系溶血性贫血。增加CsA的药物相互作用，血浓度：酮康唑，氟康唑，红霉素，强的松，维拉帕米，硫唑酮，西咪替丁，胃复安等。降低：苯妥英钠、苯巴比妥、异烟肼、利福平等血浆浓度。肾毒性增加：氨基糖苷类抗生素、两性霉素b、顺铂、复方氯丁胺、TMP、甘露醇、头孢菌素类、苯丙氨酸氮芥、速尿等。CsA急性和慢性肾毒性临床症状，移植肾功能延迟恢复；急性肾功能衰竭；慢性环孢素肾病；不伴肾功能变化的肾血流动力学异常；高血压；高血压。肾小管功能障碍等。(这种变化是容量依赖性，一般血液中CsA浓度超过400ng/ml时，出现肾毒性。治疗量引起的肾毒性可以多次逆转，可以通过停止或减少恢复。)、CsA-NT的病理表现，急性CsA-NT:根小管上皮细胞内的大液泡性变性，坏死，细胞内包涵体，病变在髓质交界处显得很重。慢性CsA-NT:所有水平的小管退变、肾小管萎缩、坏死、间质纤维化、肾小球萎缩等。CsA-NT的诊断和鉴别诊断，CsA-NT的临床特点非特异性，临床诊断更加困难。特别是与急性排斥反应中发生的肾小管坏死的识别并不容易。鉴别诊断的意义包括彩色多普勒，肾脏活检等。急性肾毒性，环孢素a收缩至小动脉。多个系统参与此过程(具体参见)。这种环孢素肾毒性依赖于容量，减少或停用环孢素肾功能会使其恢复正常。环孢素治疗容量也可引起肾脏血流异常。急性肾毒性的发病机制(1)，CsA对细胞钙信号传递的影响：脂溶性CsA与细胞膜脂质双层相互作用，影响钙转运体，改变系膜细胞、平滑肌细胞膜钙内流动的通透性，增加细胞质钙，因此细胞会生成内皮素、血管紧张素、精氨酸CsA对前列腺素系统的影响：CsA抑制磷脂酶A2的活动，破坏血管收缩活性介质(TXA2)和shu血管活性介质(PGI2)之间的平衡，促进收缩血管效应的发生。急性肾毒性的发病机制(2)，CsA对血管内皮依赖性松弛功能的影响：CsA可以减少NO，收缩肾血管。氧自由基系统：如果活性自由基直接对细胞造成损伤，肾小管抗氧化机制完全不受影响。破坏平滑肌细胞的钙平衡，引起系膜细胞、平滑肌细胞过度收缩。结合一氧化氮损害血管内皮依赖性松弛功能。慢性肾毒性，慢性肾毒性危险因素：男性初始容量急性肾功能衰竭数，慢性肾毒性的发病机制(1)、慢性CsA-NT进展理论：持续入口小动脉收缩和动脉疾病、肾小球缺血性损伤、不可逆滤膜面积减少和肾功能下降。剩余肾单位补偿肥大以保持GFR稳定性。如果这种变化达到一定的阈值，适应补偿阶段将迅速瓦解，进入末期肾功能衰竭。慢性肾毒性的发病机制(2)、肾素-血管紧张素系统在CsA慢性肾毒性的发病机制中占有重要地位。AngII刺激转化生长因子-1(TGF-1)在肾脏中表达增加，TGF-1直接刺激细胞外基质的合成，减少胶原酶的生成，引起间质纤维化。CsA也可以直接诱导肾-血管紧张素水平的增加，在肾皮质和髓质交点的低灌注区域引起慢性低级别缺血性损伤。CsA还会影响许多与癫痫症相关的因素，例如血小板衍生生长因子(PDGF)、单核细胞趋化因子(MCP-1)等。慢性肾毒性的发病机理(3)，P- glycoprotein (p-gp): p-gp是与肿瘤细胞多重耐药相关的阳离子异生物素和代谢产物的排泄泵。正常肾小管上皮细胞表达P-gp。研究结果表明，CsA可以抑制肿瘤细胞P-gp活性，提高化疗药物的敏感度。估计CsA对正常肾小管细胞P-gp的抑制，内源性和外源分子堆积在肾小管上皮细胞中，对肾小管及其癫痫造成损害。CsA主要在基质线粒体内积累钙离子，可能影响线粒体的功能，影响ATP的合成。CsA-NT防治、药物介质更改。用鱼油代替橄榄油作为CsA的介质，CsA-NT得到了极大的改善。鱼油富含不饱和脂肪酸，为环氧合酶提供基质，增加PG释放，抑制TXA2等合成，改善CsA急性慢性肾脏损害。减少CsA容量或禁用CsA。CsA-NT是容量依赖性，停药或减少后可恢复肾功能。监测血浆浓度，将剂量调整到400ng/ml以下。保护肾脏，避免使用增加CsA肾脏毒性的药物。缓解CsA-NT的各种药品。缓解CsA-NT的各种药物(1)、钙拮抗剂(CA):通过扩大CsA引起的收缩性共骚动脉，减少肾血管阻力，增加肾血流，增加肾有效滤过压，提高GFR。保护CsA-NT的CA有三类：(1)硝苯地平、氨氯地平、包括lacidipine在内的二氢吡啶。(2)苯乙胺，脉搏矫正。(3)苯并噻嗪、地尔硫卓。二氢吡啶最好不影响CsA的血液浓度，抑制心肌收缩和传导等副作用小。缓解CsA-NT的各种药物(2)，乙烷可可碱：非选择性磷酸二酯酶抑制剂，cAMP阻断营地转换，改善血液色素，减少血小板因子活性，血管内皮释放前列腺素刺激。镁：镁离子是一种天然药物钙拮抗剂，可以扩张血管，维持细胞膜的稳定性。使用CsA时经常发生低镁血症，而低镁血症的程度与CsA-NT的发生和发展有很大关系。镁的适当补充对CsA-NT的防治有意义。缓解CsA-NT的各种药物(3)、血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)和血管紧张素受体拮抗剂(ARB)L-精氨酸(L-Arg):作为合成NO的基本原料，NO的化学合成明显加快。抗氧化剂：像维生素e一样的心钠素利尿因子(anf): anf是强力的利钠利尿因子，通过扩张到驱动脉，收缩到驱动脉来增加GFR。ANF还可以抑制肾素-血管紧张素系统活性。缓解CsA-NT的各种药物(4)、溴氨酸(BR):催乳素(PRL)促进免疫细胞分化，提高其功能，BR