作用于钾通道的药物ppt课件

.,作用于钾通道的药物200412,离子通道是药物靶标之一。钾通道是种类最多，最为复杂的的一类离子通道。广泛存在于各种兴奋性和非兴奋性组织的细胞膜上。,.,钾通道,发挥着重要的功能，如维持细胞的膜电位、心肌细胞AP时程的长短、胰岛素、生长激素的分泌、神经递质的释放、血管扩张、调节骨骼肌的兴奋性、参与毛发生长、肾小管上皮细胞钾离子再循环,.,钾通道药物的分类,根据药物的化学结构及药理特性分钾通道开放剂钾通道阻滞剂：,.,钾通道开放剂分类,1苯并吡喃类，克罗卡林、来马卡林等。2胍/硫脲类衍生物，吡那地尔等。3吡啶衍生物，尼可地尔等。4嘧啶类，米诺地尔。5苯并噻二嗪类，二氮嗪。6硫甲酰胺类，阿利卡林(Aprikalim)。71，4-双氢吡啶类，（+）niguldipine。8脂肪酸类，埃他卡林。9烟酰胺类。,.,钾通道开放药的药理作用,1.心肌：1）使窦房结、心房、心室及浦肯野纤维的动作电位时程呈剂量依赖性地缩短，使平台期钙内流减少而表现出负性肌力作用，明显降低心肌自律性，对缺血心肌有保护作用等。,.,1.心肌：,2）预适应及心肌保护作用，在实验中，短时、多次缺血，随之可耐受更严重的缺血。在冠脉成型术中反复的球囊充气阻断冠脉血流造成短时间缺血，以后就可明显增加心肌对缺血的耐受性。在复灌中KOC可保护心肌，激活IKATP，致钾外流,减少Ca内流，减少ATP消耗，减慢缺血性损伤,降低梗死面积，防止心脏顿抑(Stunning)，为药理性预适应。NO供体药尼可地尔对心肌的保护发挥双重作用。可诱导心IPC保护。,.,参与介导缺血预适应的钾通道为sarcKATP（细胞膜上）和mitoKATP（线粒体膜上mitochondrialKATPchannel),后者与缺血预适应关系最为密切。在心肌保护中可能发挥着更重要的作用。PCOs缺血预适应的保护作用也见于脑、肝、肾及骨骼肌等,mitoKATP,.,mitoKATP通道与心肌保护,二氮嗪对局部缺血再灌注心肌有保护作用，开放mitoKATP的效能较其开放sarcKATP通道的效能强2000倍，用量明显小于开放sarcKATP的量,为mitoKATP通道的特异性激活剂。且该保护作用能被mitoKATP的特异性阻断剂5-HD(5-羟基葵酸)所抑制。,.,1心肌：,开放剂可缩短索他洛尔、胺碘酮等过度延长APD的作用,用于治疗LQTs，并能增加静息电位，此作用有利于部分去极化心肌趋向稳定，因而可减少心律失常的发生。开放药缩短APD、ERP的作用又有致心律失常的倾向和危险，特别在低血钾的情况下更易发生。,.,.,二、血管平滑肌钾通道,在动脉至少有四种类型的钾通道，它们是Ik、Ik1、IkATP、IKCa调节这些通道开关的主要因素：有膜电位、各种离子、药物；其中膜电位在血管张力的调节中起主要作用，膜电位的变化直接影响血管直径的变化,.,在血管，KATP对药物更为敏感，它是某些扩血管物质（CGRP、PG12、VIP、NO）及抗高血压药物作用的靶点,它们通过激活钾通道，促钾外流，使细胞膜超极化而发挥扩管降压作用。相反，一些内源性缩血管物质如去甲肾上腺素、内皮素、血管紧张素等则通过抑制KATP通道，使细胞膜去极化而致血管收缩。,IkATP,.,.,KCa通道,特性通道类型BK,maxiK（高）IK（中）SK（低电导）-激活通道的110M500900M50900MCa2+I浓度电压依赖性有无无单通道电导a00250PS2080pS420pS阻滞剂卡利蝎毒素（nM）b-KTxc(nM）apamin（nM）biberiotoxin（nM）clotrimazole（nM）scyllatoxin（nM）TEA(90%）,代谢物无抗心律失常活性，t1/2为6小时(212小时)，对肝、肾功能不良者应调整剂量。大鼠静脉注射的LD50为94.2mg/kg）。,.,用途,主要用于治疗房颤及房扑，有效率约48%。其抗房颤及房扑的作用优于普鲁卡因胺及索他洛尔。宜用于下列情况：房性心律失常的时间90天；心室率至少要60次/分以上；QTc不大于440ms;K+浓度在4mEq/L以上；无发生Tdp的病史；有适宜的抗凝治疗等。,.,不良反应,致心律失常，包括持续性（1.7%）、非持续性（2.6%）多形性室性心动过速及尖端扭转型室性心动过速（45%）。用药前如能正确选择病例，则不良反应的发生率是很低的。应用注意在使用依布替利时，不要同时使用其它III类抗心律失常药.延长Q-T间期的药如I类药、噻嗪类药、三环抗抑郁药、大环内酯类抗生素如红霉素、某些抗组胺药如特非那丁等。,.,用法,静脉注射，1mg用50ml5%右旋糖苷或0.9%生理盐水稀释（在10min时间内注毕）。若在给药10min后不能终止心律失常，则可再给1mg。此外，在给药时应密切监护病人，给药完毕后至少再监护4小时。为谨慎起见，特别当病人的血清镁低于正常水平时,可在给依布替利前先静脉注射硫酸镁24克.该药国内已上市。,.,口服降血糖药,甲苯磺丁脲、格列本脲、格列齐特。阻ATP钾通道发挥降血糖作用,.,临床治疗药物,如甲苯磺丁脲、格列本脲、格列齐特及5羟葵酸（5-hydroxydecanoate