血脂治疗的新进展

降脂治疗的新进展,赵水平中南大学湘雅二医院,胆固醇与冠心病,60年流行病学资料：人群胆固醇水平升高，冠心病发病率显著增加。近20年欧美国家冠心病死亡率下降，30-40%作用功劳于胆固醇的控制。共识：胆固醇是冠心病发生的最重要的致病性危险因素。,ESC报告:瑞典CHD死亡率下降，胆固醇管理贡献巨大,危险因素控制不佳糖尿病+5%肥胖+2%危险因素控制胆固醇-40%吸烟-9%血压-7%治疗AMI-6%二级预防-9%心衰-7%心绞痛-4%高血压-4%,波兰心脑血管防治同样取得巨大成功(0-64岁人群CVD死亡率),心血管拐点,心血管拐点,进一步分析发现,CVD死亡率下降40%归功于胆固醇管理,致病性危险因素的确立(6项条件),相关性强：相对危险度（RR）2；或比值比（OR）3有剂量-效应关系时相顺序确切可信的生物学机制不同的研究中，结论一致真正源于人体试验,现代分子生物学技术证实,动物：基因操作(ApoE基因打靶）明显改变动物的AS易感性。人类：（1）LDL受体基因缺陷，造成严重高胆固醇血症（家族性高胆固醇血症，FH），纯合子几乎均在30岁前死于复发性心肌梗死。,Lancet2012：5岁男孩AMI,经典胆固醇理论的新证据,孟德尔随机研究,血脂异常,动脉粥样硬化疾病,孟德尔RCT临床研究方法,研究方法：孟德尔RCT临床研究，在怀孕期间发现9个与降低LDL-C相关的DNA序列的九个单核苷酸多态性（SNPs）或单序列变化。只要含有其中一个变异即分入LDL-C治疗组，作为出生就开始接受降LDL的替代组。一级终点：CHD，心血管死亡，MI，冠脉重建,怀孕期间筛查,存在降低LDL的等位基因（相当于出生就接受降低LDL-C治疗,其他等位基因,长期随访,是否具有与降低LDL相关的SNPs）或单序列变化,冠心病事件结局,早期开始降LDL-C能够更大程度减少冠心病风险,研究结果：所有九个单核苷酸多态性较为一致的每降低LDL-C1mmol/L(38.7mg/dl)就减少了50-60的冠心病风险。,比较临床益处(自然与他汀),早期V.晚期*LDL-C降低(降低每单位LDL的差异):p=8.4310-19,*开始他汀随机化治疗的平均年龄:63years,比较临床益处,38.7mg/dl(1mmol/L),116mg/dl(3mmol/L),55%RRR,55%RRR,LDL-C每降低1mmol/L，开始于生命早期的持久降低较生命中后期使用他汀所产生的降低能够带来3倍的临床受益，,针对特定的高危患者群，使他汀应用范围更广泛ACS，老年人，糖尿病，高血压不仅仅与安慰剂对照与常规治疗或活性药物对照,早期研究与安慰剂相比证实他汀可降低死亡率和心血管事件发生率,19944S1995WOSCOPS1996CARE1998AFCAPS/TexCAPSLIPID,2001MIRACL2002HPSPROSPERALLHATLLT2003ASCOT-LLA2004PROVEITALLIANCECARDSAtoZ,2005TNTIDEAL,在已接受现代治疗的稳定型冠心病患者证实了更积极的他汀治疗能进一步获益,2006,SPARCL,证实了他汀在卒中二级预防的作用,他汀，15年不懈探索奠定其抗动脉粥样硬化的重要地位,2008,JUPITER,胆固醇不高且无冠心病者临床获益,减少主要冠脉事件减少冠心病死亡率减少PCI/CABG)需求减少中风减少总死亡率,大量临床证据表明：他汀获益显著,他汀减少冠心病与LDL-C降低密切相关在病防治中的重要作用,ClinTher.2009;31:236-244,每降低1.0mmol/LLDL-C，则心血管风险降低：主要血管事件风险降低20%主要冠脉事件风险降低23%,他汀类IVUS研究中PAV的变化与所达到LDL-C水平的关系,ILLUSTRATE3阿托伐他汀+安慰剂,REVERSAL1阿托伐他汀80mg,REVERSAL1普伐他汀40mg,ASTEROID2瑞舒伐他汀40mg,1NissenSEetal.JAMA2004;291,1071-802NissenSEetal.JAMA2006;295,1556-653NissenSEetal.NEJM2007;356,1304-164NissenSEetal.TBC,进展,逆转,仅选取了在稳定性冠心病患者中的研究,SATURN4阿托伐他汀80mg,SATURN4瑞舒伐他汀40mg,瑞舒伐他汀40mg未在中国注册瑞舒伐他汀未在中国注册延缓动脉粥样硬化进展适应症,治疗后LDL-C(md/L),100,80,150,60,2013AHA/ACC新指南：并非ATPIV,是由美国心脏协会（AHA）和美国心脏病学学会（ACC）联合发布GuidelineontheTreatmentofBloodCholesteroltoReduceAtheroscleroticCardiovascularRiskinAdults治疗血胆固醇减少成人动脉粥样硬化性心血管病风险指南,破:不推荐将LDL-C和/或非HDL-C作为治疗目标值,21,无RCT证据。对于LDL-C100mmol/L的ASCVD者，可能会有他汀治疗不足。对于胆固醇特别高者，可能会造成过度降脂药治疗。,LDL-C和CHD事件的线性关系,CHD事件(%),LDL-C水平,0,5,10,15,20,25,TNT80mg,TNT10mg,Lipid-Rx,CARE-Pl,CARE-Rx,4S-Rx,Lipid-Pl,TNTEntry,4S-Pl,AFCAPS-Rx,WOS-Rx,WOS-Pl,AFCAPS-Pl,二级预防一级预防,mg/dL(mmol/L),AdaptedfromRosensenRS.ExpOpinEmergDrugs2004;9(2):269-279；LaRosaJCetal.NEnglJMed2005;352:1425-1435,取消LDL-C达标值带来的临床问题,使临床医生误认为，不需要考虑降低LDL-C。无法了解患者服用降脂药的依从性。不能判断降脂药对具体患者的降脂疗（他汀降脂疗效个体差异大）。完全否定其他降脂药物的作用。忽略了他汀类降脂疗效的局限性（倍增量，LDL-C多降低6%）。,立1强调胆固醇致ASCVD作用,认定LDL-C在冠心病和ASCVD发病中具有中心性、致病性作用，提倡以降低血LDL-C水平来防控ASCVD心血管风险。,立4：充分肯定他汀是通过降LDL-C防治ASCVD,高强度他汀：50%中强度他汀：50%低强度他汀：30%,他汀类药物的心血管获益主要来自于降低LDL-C,26,DelahoyPJ,etal.ClinTher.2009;31(2):236-44.,主要冠脉事件：非致死性心梗或冠心病导致的死亡,主要冠脉事件下降幅度（%）,LDL-C的绝对降幅（%）,CTT对26项试验的荟萃分析,更强化降低LDL胆固醇的疗效和安全性：对,26项随机试验中17万受试者数据的荟萃分析,他汀VS.对照剂：LDL-C每降低1mmol/L,心血管事件减少21%,事件数(患者%),LDL-C每降低1mmol/L的,他汀,对照剂,相对风险(CI),2310(0.9%),3213(1.2%),0.74(0.69-0.78),非致死性MI,1242(0.5%),1587(0.6%),冠心病死亡,0.80(0.73-0.86),任何主要冠脉事件,3380(1.3%),4539(1.7%),0.76(0.73-0.79),816(0.3%),1126(0.4%),0.76(0.69-0.83),CABG,601(0.2%),775(0.3%),0.78(0.69-0.89),PTCA,1686(0.6%),2165(0.8%),未指明的血运重建,0.76(0.70-0.83),3103(1.2%),4066(1.6%),任何冠脉血运重建,0.76(0.73-0.80),987(0.4%),1225(0.5%),0.80(0.73-0.88),缺血性卒中,188(0.1%),163(0.1%),出血性卒中,1.10(0.86-1.42),555(0.2%),629(0.2%),不明原因的卒中,0.88(0.76-1.02),1730(0.7%),2017(0.8%),任何卒中,0.85(0.80-0.90),7136(2.8%),8934(3.6%),任何主要血管事件,0.79(0.77-0.81),0.4,0.60.81,1.2,1.4,99%CI或,95%CI,他汀更好,对照剂更好,立3：他汀的降脂外效益无任何证据,他汀心血管保护作用的关键在于该药能够有效降低胆固醇，而非多效性所致，至于他汀降脂以外的“心血管效益”（如抗炎、抗氧化、保护内皮等），尚无确切临床证据。,他汀产生临床效益的机制,他汀降低LDL-C，ASCVD减少与LDL-C降低密切相关。LDL-C降低到一定程度时，饮食和降胆固醇药物降低风险的效果相似。从LDL-C降低和ASCVD风险之间的显著关系可以定义最佳LDL-C水平。,TC水平下降的百分比和CHD发生率减少的百分比之间的比较。其结果从他汀和非他汀降脂治疗的RCTs中摘录。(NCEP2002;Rossouwetal.1990;Gordon1995),胆固醇治疗试验合作的结果：LDL-C水平降低，主要冠脉事件的风险减少。（Baigentetal.2005）,临床血脂治疗展望,LDL-C降低合适剂量的他汀开发新的药物联合用药改善HDL功能,全面调脂升高HDL-C降低TG降低apoB降低Lp(a)？,单一途径降脂治疗必然导致另一途径胆固醇增加,LamonFavaetalJLipidRes2007;48:1746-53,肝脏代谢,粪胆汁酸和中性固醇类,饮食摄入胆固醇(300700mg/day),肠道,AdaptedfromChampePC,HarveyRA.Biochemistry.2nded.Philadelphia:LippincottRaven,1994;GlewRH.InTextbookofBiochemistrywithClinicalCorrelations.5thed.NewYork:Wiley-Liss,2002:728-777;GinsbergHN,GoldbergIJ.InHarrisonsPrinciplesofInternalMedicine.14thed.NewYork:McGraw-Hill,1998:2138-2149;ShepherdJEurHeartJSuppl2001;3(supplE):E2-E5;HopferU.InTextbookofBiochemistrywithClinicalCorrelations.5thed.NewYork:Wiley-Liss,2002:1082-1150.,胆汁胆固醇(1000mg/day),吸收约50%700mg/day,依折麦布的作用机制:胆固醇的两个来源,肝外组织合成,肝脏合成,他汀类降脂治疗引起胆固醇吸收增加,%Change,Atv20mg,Atv80mg,-69%,-76%,+48%,+71%,P0.05,P0.05,P0.05,P0.05,胆固醇合成(7-烯胆甾醇),胆固醇吸收(菜油甾醇),LamonFavaetalJLipidRes2007;48:1746-53,依折麦布作用位点：胆固醇转运蛋白：尼曼-匹克C1型类似蛋白,ACAT=acyl-coenzymeA:cholesterolacyltransferase;NPC1L1=Niemann-PickC1Like1AdaptedfromGyllingH.IntJClinPract.2004;58:859866;BaysH.ExpertOpinInvestigDrugs.2002;11:15871604;ShepherdJ.EurHeartJ.Suppl.2001;3(supplE):E2E5;AltmannSWetal.Science.2004;303:12011204;DaviesJPetal.Genomics.2000;65:137145.,依折麦布:分布在胆固醇吸收的部位,分布在肠道刷状缘并阻止胆固醇摄入肠NPC1L1抑制胆固醇吸收进入肠上皮细胞减少肠内胆固醇向肝脏输送导致上调LDL-C受体的产生增快血液中胆固醇的清除,AdaptedfromvanHeekMetalBrJPharmacol2000;129:17481754;BrownWVAmJCardiol2001;87(suppl):23B27B;SparrowCPetalJLipidRes1999;10:17471757.,依折麦布降脂效力,单用依折麦布10mg/日降低LDL-C水平为18%联合依折麦布10mg与他汀治疗，可以在他汀降脂基础上增加15-24%LDL-C降幅.,ClinPharmacokinet2005;44(5):467-494,MayoClinProc80(5):587-595,阿托伐他汀,40mg(n=66),20mg(n=60),10mg(n=60),LDL-C自未治疗时基线的改变均值%,依折麦布+阿托伐他汀：疗效(“10+10=80”),BallantyneCMetal.Circulation2003;107:2409-2415.BaysHE.ExpertOpinionInvestig.Drugs.2002;11:1587-604,P0.01,80mg(n=62),依折麦布+阿托伐他汀10mg(n=65),随访12周,1步联合,3步递增剂量,他汀和依折麦布的联合,他汀起始剂量,1st,2nd,3rd,他汀起始剂量,1524%,加倍,+作用于肠道吸收的药物,LDL-C减少幅度,56%,56%,56%,BaysHetal.ExpertOpinPharmacother2003;4:779-790.,依折麦布无CYP450药物相互作用,临床前研究表明，依折麦布无诱导细胞色素P450代谢酶的作用未发现依折麦布与已知的可被细胞色素P4501A2、2D6、2C8、2C9、3A4或转N-乙酰酶代谢的药物之间有临床意义的药代动力学作用,Prescriptionbrief,依折麦布说明书,安慰剂依折麦布10mg他汀依折麦布+他汀n=259n=262n=936n=925总不良事件64%68%65%64%消化道不良事件18%21%18%17%肝功能(3x正常值上限)#肝功能异常总发生率0%0%0.4%1.3%ALT基线正常者异常率0%0%0.3%0.4%AST0%0%0.3%0.5%-GT1%3%3%3.6%CK(10 xULN)0%0%0.05,无症状继续服药或停药后可逆,Davidson,JACC2002;40:2125;Ballantyne,Circulation2003;107:2409-15;Melani,EHJ2003;24:717-728;Kerzner,AJC2003;91:418-424,依折麦布单用及与他汀类合用具有良好的安全性,联合用药的优势,降脂疗效显著提高不良反应发生率低治疗费用(每降低LDL-C10%)明显减少患者依从性可改善,ENHANCENEJM2008;358;1431-43,ENHANCE研究设计,363例患者辛伐他汀80mg+安慰剂,随机,0,24,月,3,6,9,12,15,18,21,随机前阶段,FH:LDL-C210mg/dL,筛选/贝特类洗脱期,安慰剂导入/药物洗脱期,周,-6,-10to-7,357例患者辛伐他汀80mg+依折麦布10mg,IMT评估,1180pts,Months,LDL-cholesterol,-40,0,6,12,18,24,-50,-60,-70,0,-10,-20,-30,10,Percentagechangefrombaseline,P0.01,-16.5%incrementalreduction,Kasteleinetal,ENHANCENEJM2008;358;1431-43,24个月治疗期间的cIMT纵向反复测量的分析结果,ENHANCE,IMT均数(mm),ENHANCE：试验失败的原因?,假说不成立药物失败混杂因素干扰受试者选择失败观察指标有误,WhatisCarotidIntimaMediaThickness(CIMT)?,CommonCarotid,InternalCarotid,ExternalCarotid,FlowDivider,10mm,Internal,10mm,10mm,Bifurcation,Common,NormalandDiseasedArterialHistology,SkinSurface,CarotidIntimamediathickness,1=Intima/lumen2=Media/adventia,技术上问题动脉粥样硬化发生在内膜，而非在中膜认识上问题影响IMT的因素诸多年龄:903*20yrs中层平滑肌肥厚血流速、血管张力、管腔大小。,cIMT的正常值?年龄是关键,1.6,1.2,0.8,0.4,0,45,55,65,年龄（年）,黑人女性黑人男性白人女性白人男性,IMT(mm),颈总动脉IMT分层,对于ENHANCE研究结果合理解释,